Mutação genética traz esperança a vítimas de osteoporose

Naomi Aoki

Durante mais de 30 anos como pesquisador e especialista em doenças ósseas, Robert Recker nunca viu ninguém como ela. Trata-se de uma moça de 18 anos, com 1m62 e 56 quilos, sem nenhuma anomalia aparente no esqueleto, exceto por um detalhe. Os seus ossos são tão densos a ponto de serem praticamente inquebráveis.

Ela foi ao consultório de Recker em uma sexta-feira, em novembro de 1995, mais ou menos um ano após ter se envolvido em um acidente automobilístico, para um exame de rotina da coluna. Essa consulta foi o que desencadeou a pesquisa que um dia pode levar à descoberta de tratamentos para a osteoporose e outras desordens dos ossos que possuem o potencial para incapacitar os indivíduos.

Naquele dia, Recker mal pôde acreditar no que viu. Os ossos da jovem eram 50% mais densos do que o normal para uma pessoa da sua idade. Suspeitando que se tratava de uma característica genética, ele pediu para examinar os ossos da mãe da moça e se deparou com o mesmo tipo de tecido ósseo incrivelmente denso.

"Eu quase caí da cadeira", disse Recker.

A descoberta fez com que o professor da Universidade Creighton desse início a uma pesquisa de vários anos para descobrir outros membros da família e isolar a mutação genética que causou a anomalia óssea. Em 1997, Recker e seus colegas da Universidade de Nebraska passaram a contar com o auxílio da Genome Therapeutics, uma companhia da Waltham, especializada em análises genéticas.

As descobertas, publicadas na edição da última quinta-feira do American Journal of Human Genetics, podem pavimentar o caminho rumo a uma revolução no tratamento da osteoporose, uma doença que atinge 10 milhões de pessoas nos Estados Unidos e quase que a metade das mulheres com mais de 75 anos. Cerca de US$ 14 bilhões são gastos anualmente para prevenir e tratar a doença, o que faria que um medicamento eficiente se transformasse em um sucesso de vendas.

Enquanto Recker e a Genome Therapeutics revelam o processo biológico desencadeado pela mutação genética, o seu parceiro da indústria farmacêutica, a Wyeth-Ayerst, já está trabalhando para descobrir uma droga que simulasse os efeitos dessa mutação, revertendo o processo de deterioração de densidade óssea causado pela osteoporose.

"As companhias farmacêuticas geralmente se voltam para os suspeitos de sempre", afirma Randall Little, diretor de genética humana da Genome Therapeutics. "Ninguém jamais poderia prever que esse gene estaria envolvido com a biologia óssea".

Os cientistas sabiam sobre a existência do gene. Eles estavam conscientes de que ele se enquadrava em uma categoria de genes que se acreditava que regulassem as gorduras. Mas pouco mais se sabia sobre o gene. Embora a elaboração de uma droga ainda deva demorar anos, o aprendizado gerado pelo estudo dessa mutação em uma família abriu a porta para uma série de novas possibilidades. Ele colocou os pesquisadores na rota de um gene que passava desapercebido, e que está diretamente envolvido no controle da densidade óssea. E, em uma época em que a maior parte dos tratamentos para osteoporose se concentra em interromper a perda de densidade óssea, a descoberta oferece pistas sobre como reconstruir e fortalecer os ossos.

"É isso que é tão empolgante com relação a essa descoberta", diz Recker.

Dias após terem sido realizados os exames na jovem e na sua mãe, o seu irmão e o seu pai também foram submetidos a testes de densidade óssea. Nenhum deles possuía ossos particularmente densos. Mas, intrigada com a descoberta e disposta a ajudar, a família concordou em apresentar outros parentes a Recker e a cooperar com a pesquisa.

Os pesquisadores se recusam a divulgar o nome da família, a fim de proteger a sua privacidade.

Recker trabalhou com membros da universidade para estruturar o estudo. Ele juntou todos os fundos que possuía no seu orçamento para pesquisas. Recker contou com a ajuda da esposa para descobrir e fazer contato com os membros da família, e eles passaram um ano localizando mais de 200 parentes da jovem.

Primos da moça desenharam árvores genealógicas em pedaços de papel a fim de ajudar Recker e sua mulher a encontrar outros parentes. A mulher de Recker vasculhou arquivos de jornais buscando obituários e outras pistas. A dupla viajou para Wyoming, Califórnia, Nova York e Dakota do Sul, fazendo testes de densidade óssea e colhendo amostras de sangue de membros da família.

Em um dos casos, Recker conseguiu que um amigo levasse de carro uma unidade móvel de densitometria óssea de Billings, em Montana, até Jackson Hole, em Wyoming, porque um dos membros da família tinha medo de avião. Em outro episódio, Recker organizou uma reunião familiar em Aberdeen, Dakota do Sul, onde vive um número particularmente alto de membros da família.

Ao fim do processo, Recker rastreou a mutação genética até uma matriarca de 86 anos de idade, o membro mais velho da família que possui a característica. Ele acredita que a mutação provavelmente começou com os seus pais ou avós. E, a partir dela, ele reduziu o grupo potencial de membros da família afetados pela mutação a 37 pessoas.

Dessas, 17 realmente compartilham da sua disposição genética para possuir ossos incomuns, extremamente fortes. Nenhum deles algum dia sofreu uma fratura óssea. Segundo Recker, o que é verdadeiramente notável é que os seus ossos eram mais densos em determinadas áreas do esqueleto, tais como a bacia e a coluna, que arcam com a maior parte do peso corporal. Já nos braços e em outras extremidades, a densidade óssea desses indivíduos é normal.

A forma exata como a mutação genética controla a densidade óssea continua sendo um mistério, mas Recker e seus companheiros de pesquisa suspeitam que ela aumenta a sensibilidade natural dos ossos ao peso e à pressão. Todos os ossos ficam mais fortes como resposta ao peso com que tem que arcar. Os membros da família dotados do gene mutante, no entanto, desenvolvem ossos extremamente fortes em resposta a níveis normais de peso e pressão.

"As células que compõe os ossos são as mesmas. O que ocorre é que há muito mais dessas células", diz Recker. "Os seus ossos não se curvam tanto sob uma carga normal. Eles não se quebram tanto. Eles formam superossos".

Tão logo o número de membros familiares foi reduzido a 37, Recker e os seus colegas da Creighton passaram meses analisando o DNA dessas pessoas a fim de localizar com precisão a anomalia genética. Eles descobriram que ela fica em uma região do cromossomo 11, que contem várias centenas de genes.

A fim de isolar a mutação, Recker sabia que necessitaria de auxílio. Em abril de 1997, ele passou a colaborar com a Genome Therapeutics. A Genome financiaria as suas pesquisas. A companhia também contribuiria com os seus próprios recursos e conhecimentos para sequenciar, clonar e isolar o gene afetado.

Mesmo com a experiência da companhia, a identificação da região cromossômica que contem a mutação genética foi uma tarefa que levou um ano. Analisando geração após geração da família, a Genome chegou a isolar uma seção, contendo 14 genes, que havia sido herdada por todos os membros da família afetados.

A companhia levou um outro ano sequenciando os 14 genes - uma tarefa que era bem mais difícil na época, já que o mapeamento do genoma humano ainda não tinha sido feito. Entre eles, a companhia descobriu muitas variações. Mas ela encontrou apenas um que era compartilhado por todos os membros da família e por ninguém mais.

Nenhum dos outros membros da família tinha a mutação específica no gene LRP5. Nem tampouco nenhum dos milhares de outros indivíduos cuja composição genética foi comparada àquela dos membros da família dotados de ossos incrivelmente densos. Os pesquisadores da Genome conduziram testes de laboratório para testar a sua descoberta. Eles tiveram a certeza que tinham acertado na mosca quando os ratos dotados dos genes mutantes também desenvolveram ossos extraordinariamente fortes.

Nos meses que se seguiram, a mutação se tornou o ponto-chave da aliança entre a companhia e a Wyeth-Ayerst para o desenvolvimento de drogas para a prevenção e tratamento da osteoporose. A parceria, iniciada no final de 1999, tem um valor estimado em US$ 118 milhões (R$ 276,24 milhões).

Steven Rauscher, chefe-executivo da Genome, disse que a gigante farmacêutica conta com a experiência e os recursos para transformar a descoberta genética em realidade médica. Atualmente, a Genome está trabalhando para identificar quantos pontos de pesquisa forem possíveis, rumo à descoberta de uma droga em potencial, na esperança de que a Wyeth possa usar o novo entendimento biológico para criar uma droga que ataque a osteoporose nas suas próprias raízes.

"Essa é a verdadeira promessa da ciência genômica - novas drogas que vão se voltar para as causas subjacentes da doença", diz Rauscher. "A promessa são drogas melhores".

Tradução: Danilo Fonseca

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