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26/03/2009

Uso de ratos de laboratório completa 100 anos

El País
Javier Sampedro
A ideia de usar ratos nos experimentos que não podem ser feitos com pessoas ocorre a qualquer um hoje em dia, mas foi preciso um marciano para a propor cem anos atrás. Chamava-se Clarence Little (não o rato, mas o cientista) e era então um estudante de doutorado na Universidade Harvard. O chamavam de "o homem-rato".

A ideia do marciano vende hoje 25 milhões de ratos por ano para cientistas do mundo todo. Muitos procedem do mesmo Laboratório Jackson fundado por Little em 1929, sede do projeto genoma dessa espécie e provedor, no Estado americano do Maine, de mais de 4 mil variedades geneticamente definidas. O laboratório veterinário Zadonsk, na região russa de Lipetsk, mandou erguer um monumento a ele - ao rato, não ao cientista.

Com um milhão de espécies animais no planeta, o aniversário de uma delas parece mais uma impertinência contábil do que um acontecimento histórico. Mas o rato é membro de um seletíssimo clube de sistemas modelo que gerou a maior parte do conhecimento sobre a biologia humana. Há apenas cinco espécies no quadro de honra do clube: a levedura Saccharomyces cerevisiae, o verme Caenorhabditis elegans, a mosca Drosophila melanogaster, o peixe Danio rerio e o camundongo Mus musculus.

Abrangem 800 milhões de anos de evolução e quatro ordens de magnitude de tamanho, mas compartilham algumas propriedades básicas que as tornam ideais para o trabalho em laboratório: camadas grandes, desenvolvimento rápido, tamanho reduzido para sua classe e poucos escrúpulos com o cardápio. Os porcos e os macacos estão mais perto de nós que os ratos, mas não preenchem todas essas condições.
  • Leonardo Wen/Folha Imagem - 25.uot.2007

    Cobaia em laboratório do Instituto Butantan, em São Paulo (SP)



Como todo aniversário, o do rato tem fronteiras discutíveis. Robert Koch, o médico alemão que descobriu a bactéria da tuberculose - o bacilo de Koch, como era chamada antes a Mycobacterium tuberculosis - já tinha utilizado ratos em 1877 para isolar outro agente patogênico, o Bacillus anthracis, que causa o antraz. Outro alemão, o prêmio Nobel Paul Ehrlich, também experimentou com ratos 20 anos antes da data oficial que comemoramos hoje. Ele lhes administrou repetidamente baixas doses de ricina, a substância mais tóxica que era conhecida na época - hoje temos também o polônio 210 -, até que os animais ficaram imunizados contra a toxina. E depois viu que as fêmeas transmitiam a imunidade a seus filhos, uma descoberta essencial na história da imunologia. Mais tarde, Ehrlich também tentou transmitir tumores de um rato para outro, mas essas pesquisas não estão entre as suas mais destacadas.

Um bom experimento é o que tem um bom controle: um grupo de animais que não engula a ricina, ou o polônio, mas que em tudo o mais seja idêntico ao grupo que a engole. Conseguir um bom controle pode ser trivial na física, mas é raro na biologia: um grupo de ratos nunca é idêntico a outro, porque cada rato tem genes diferentes. Esse foi o problema capital que Clarence Cook Little resolveu em 1909, há exatamente cem anos.

Depois de anos penosos cruzando ratos de pelagem diferente, e seus filhos e os filhos de seus filhos entre si - como Mendel tinha feito 40 anos antes com as ervilhas -, Little conseguiu estabelecer uma variedade homogênea. A cor de seu pelo era ao mesmo tempo marrom-clara ("dilute brown") e homogênea ("non-agouti", diferentemente dos ratos "agouti", que têm uma faixa de outra cor), por isso a chamou de DBA ("dilute brown non-agouti").

A variedade DBA era muito peculiar, mas não pela cor de seu pelo. Todos temos mutações prejudiciais herdadas de um progenitor, que não se manifestam porque estão encobertas por outro cromossomo, que provém do outro progenitor. Por essa razão a endogamia, que aumenta a homogeneidade genética de uma população, aumenta o risco de doenças hereditárias.

Mas a variedade de Little tinha suportado 20 gerações de endogamia e continuava perfeitamente viável. Ao fim do processo, DBA se transformou na primeira variedade isogênica de um mamífero: uma população de indivíduos geneticamente idênticos, clones para todos os efeitos práticos. E o controle ideal necessário para a experimentação biológica.

A confirmação do Mus Musculus como um modelo de conhecimento da biologia humana superou todas as expectativas nos anos 1990 e continua sendo um dos resultados mais espantosos da moderna genômica, a leitura, ou sequenciamento, de todas as letras do DNA (aggactta) que formam o genoma de cada espécie (o genoma humano tem 3 bilhões de letras, e sequenciá-las é determinar sua ordem exata).

A comparação do humano com o rato revelou que a diferença entre as duas espécies não está em sua lista de genes: a lista é igual em 95%, e os 5% restantes se devem sobretudo à propagação de alguns genes do sistema imunológico em resposta aos diversos agentes patogênicos que atacam cada espécie.

Esse dado trouxe para o primeiro plano uma das ideias mais disseminadas entre os geneticistas atuais: que grande parte da evolução não consiste em inventar novas funções genéticas, mas em reutilizar as antigas em novas configurações. O foco se deslocou da lexicologia para a sintaxe, do significado dos genes para sua regulação coordenada.

A descoberta da mesma lista de 20 mil genes em humanos e ratos foi desconcertante, e provocou três grandes tipos de explicações. Uma de aroma místico: que a natureza humana não é coisa de genes. Uma do tipo técnico: que nossos genes parecem os mesmos mas não são. E outra do gênero cínico: não passamos de ratos.

Mas a grande diferença que nos separa de um rato é o tamanho do córtex cerebral, a sede da mente humana. E para aumentar o córtex não são necessários milhares de novos genes. O mais provável é que não falte nenhum, e que baste tocar um pouco os níveis de atividade de alguns genes mestres: os que desenham as unidades básicas do córtex (as colunas corticais).

Desse ponto de vista, não é surpreendente que os ratos compartilhem com os humanos muitos mecanismos psicológicos, como já reconheceram os cientistas algum tempo antes da genômica. Um bom exemplo é o medo, ou a falta dele.

Cada função mental se localiza em uma região cerebral, e o medo não é exceção: surge de uma pequena estrutura chamada amígdala (nada a ver com as amígdalas da faringe). Está situada justamente na área central do cérebro, tanto no rato como no ser humano.

Em 2005, Gleb Shumyatsky, da Universidade Rutgers, procurou genes que só estivessem ativos na amígdala e encontrou o gene stathmin. Para saber qual é a função de um gene, o ideal é destruí-lo e ver o que acontece, e isso não pode ser feito em uma pessoa. Novamente coube ao rato.

Os ratos mutantes - os que têm o gene stathmin destruído - são viáveis e normais à simples vista. Mas os ratos normais logo aprendem a associar um som a um choque, por exemplo, e anos depois continuam fugindo espantados quando ouvem a campainha. O mutante a escuta, para um momento e segue seu caminho enquanto o mundo explode ao seu redor.

Os ratos têm um medo inato de entrar em territórios desconhecidos, como uma caixa que nunca viram. O mutante não só entra na caixa como se coloca em seu centro geométrico exato. É a versão roedora de Indiana Jones, um verdadeiro herói.

Portanto, o valor parece estar nos genes, e consiste em uma deficiência do aprendizado do medo. "Valor e modéstia são as virtudes menos incertas, porque são as únicas que a hipocrisia não pode imitar", disse o grande Goethe, que foi biólogo além de poeta.

O rato foi o grande banco de testes para o desenvolvimento de tratamentos contra artrite, osteoporose e muitos tipos de câncer. Também é o sistema em que James Thomson, da Universidade de Wisconsin, descobriu as células-tronco embrionárias em 1998. E onde o último avanço espetacular sobre essas células está sendo aperfeiçoado neste momento para seu salto à medicina: as células iPS.

O objetivo da clonagem terapêutica é a futura obtenção de células-tronco geneticamente idênticas a um adulto. Mas laboratórios de Tóquio, Boston e Califórnia demonstraram nos últimos anos, através de experimentos elegantes com ratos, que as células da pele ou do pelo podem retroceder em seu processo de desenvolvimento até recuperar seu estado primitivo.

Os cultivos resultantes são as células iPS (sigla em inglês de "induced pluripotent stem cells", ou células-tronco pluripotentes induzidas). As células iPS são indiferenciáveis das células-tronco de um embrião: podem se transformar em qualquer célula ou tecido do corpo, incluindo a linha germinal que dá lugar aos óvulos e aos espermatozóides.

A revolução técnica se baseia, de forma surpreendente, em acrescentar às células da pele ou do pelo somente quatro genes. Os quatro são fatores de transcrição, genes que regulam outros genes. Como todas as células do corpo têm o mesmo genoma, o desenvolvimento se baseia na ativação diferenciada de certos genes em uma ou outras células, e a chave são os fatores de transcrição que estão ativos em cada zona.

Esses quatro fatores de transcrição são capazes por si sós de desbaratar o programa genético típico das células diferenciadas (da pele ou do pelo) e devolvê-lo a suas origens pluripotentes, a uma configuração genética que volte a ser capaz de se transformar em qualquer outra.

Cem anos de rato, e poderiam ser 150, porque o roedor esteve prestes a inaugurar a ciência da genética. Foi o organismo com que Mendel começou a trabalhar em meados do século 19. Justamente como faria Clarence Little 50 anos depois, Mendel começou a cruzar ratos de cores diferentes em seu mosteiro de Brünn (a atual Brno, na República Checa), mas o bispo passou por lá e ordenou que um convento agostiniano não era lugar idôneo para ver ratos copulando por toda parte. Por isso Mendel passou para as ervilhas, de sexualidade mais discreta.

Talvez Mendel não tivesse descoberto as leis da hereditariedade no rato. Nesse caso, a genética está em dívida com um bispo.

Tradução: Luiz Roberto Mendes Gonçalves

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