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29/01/2008

Eficiência enfrenta a ética em testes clínicos realizados nos países em desenvolvimento

Financial Times
Andrew Jack
Quando vários pacientes que tinham Aids em estágio avançado morreram após um teste com uma droga experimental no Hospital Ditan, em Pequim, em 2003, ativistas dos direitos humanos e a mídia local voltaram-se contra o grupo farmacêutico envolvido.

A Viral Genetics, uma companhia californiana de biotecnologia, foi criticada por não ter explicado adequadamente aos participantes que eles estavam fazendo parte de um teste, e não recebendo um remédio de eficácia comprovada. Outros questionam se foi correto o fato de alguns pacientes receberem a droga experimental VGV-1, enquanto o restante recebia um placebo em vez da terapia anti-retroviral, que há muito é aceita no Ocidente como o tratamento mais eficiente para a doença. A companhia recusou-se a tecer comentários sobre o assunto.

O teste atendeu aos atuais padrões internacionais, e a investigação chinesa concluiu que "não houve nenhuma violação grave de princípios éticos". Mesmo assim, tais práticas expõem tanto o rápido crescimento dos testes clínicos no mundo em desenvolvimento quanto as tensões provocadas por esta mais recente forma de globalização.

A mudança de padrão dos testes clínicos está ajudando as companhias farmacêuticas que estão sob pressão para apresentar novos medicamentos mais rapidamente e vendê-los em novos mercados. Mas isso também faz aumentarem as preocupações quanto à qualidade, à ética das pesquisas e às vidas dos pacientes que participam desses testes, de forma que a nova prática está sendo alvo de um escrutínio nos âmbitos de políticas e regulamentação.

A agência de remédios e o parlamento europeus intensificaram tal escrutínio no ano passado, com discussões sob o tópico. Irene Schipper, da Somo, um grupo holandês de pesquisa que consultou o parlamento europeu, argumenta que as diretrizes em vigor da Comissão Internacional de Harmonização - que preconiza as melhores práticas clínicas para regulamentadores nos Estados Unidos, na Europa e no Japão - "deixam espaço para todas as opções, e priorizam a eficiência de pesquisas e não as considerações éticas".

Durante o século 20, os testes clínicos - que há muitos anos são uma exigência legal para demonstrar que os remédios experimentais são seguros e eficientes antes que sejam aprovados - foram realizados predominantemente na América do Norte e na Europa Ocidental, perto dos cientistas, reguladores e principais mercados das companhias farmacêuticas. No entanto, desde 2000 a expansão de companhias farmacêuticas ocidentais pelo mundo e a emergência de rivais locais nos países em desenvolvimento significou que o número de testes realizados nas economias emergentes da China, da Índia, da Europa Oriental e da América Latina está chegando perto de se equiparar ao daqueles feitos no mundo desenvolvido.

Jennie Sykes, diretora médica para a área internacional da GlaxoSmithKline, diz: "Em 2005 a companhia anunciou a nossa intenção de quase dobrar o número de pacientes em testes fora da América do Norte e da Europa Ocidental. Apenas pouco mais de dois anos depois disso, esse objetivo já foi alcançado, já que 48% dos novos pacientes recrutados estão atualmente na Europa Oriental, na Ásia, na América Latina e na África".

Esse padrão pode ser observado em outras partes. O clinicaltrials.org, um website dos Estados Unidos no qual são listados todos os testes financiados pelo governo, bem como os de muitas companhias privadas, revela quase 50 mil dessas experiências em andamento, das quais 10% envolvem países fora da América do Norte, da Europa Ocidental e do Japão.

A proporção de investigadores principais - os pesquisadores que chefiam os testes - registrados junto à Administração de Alimentos e Remédios dos Estados Unidos (FDA, na sigla em inglês), mas que atuam fora dos Estados Unidos e da Europa Ocidental, subiu de 5% em 1997 para 29% no ano passado. O crescimento mais rápido nos últimos cinco anos ocorreu na Índia, na China, na Rússia e na Argentina. "Todos os anos dobramos de tamanho, e esperamos continuar fazendo isso durante os próximos anos", afirma Mark Engel, presidente da Excel PharmaStudies, uma organização de pesquisas clínicas que realiza experiências na China para diversas companhias farmacêuticas ocidentais.

Um fator responsável por essa "internacionalização" é a demanda crescente por pacientes a fim de avaliar os efeitos de remédios. Estimulados pelas preocupações quanto à segurança, incluindo aquelas relativas ao Vioxx, o analgésico da Merck que foi retirado do mercado em 2004, os reguladores liderados pela FDA estão buscando ainda mais informações como uma pré-condição para a aprovação de novas drogas. Isso significa mais testes clínicos envolvendo pacientes adicionais por períodos mais extensos: às vezes vários milhares de participantes durante diversos meses.

Mas o recrutamento nos mercados ocidentais é cada vez mais difícil e caro. Os pacientes geralmente se dispõem a participar dos testes na Fase 2 e Fase 3, elaborados para medir a eficácia, avaliar a dose apropriada e identificar quaisquer efeitos colaterais. Mas, em se tratando de doenças mais raras, incluindo cânceres, o número de pacientes que já não se encontra participando de experiências com novas drogas rivais é limitado - e o custo de encontrá-los é alto.

Contrastando com tal situação, diversos mercados emergentes oferecem uma infra-estrutura médica boa e em processo de aprimoramento, pelo menos para uma parcela significativa da população, apoiada por médicos e assistentes bem treinados, e por uma fração dos salários ocidentais - incluindo muitos que falam inglês e que foram parcialmente educados no Ocidente. Isso é algo capaz de reduzir em pelo menos a metade os custos diretos dos testes.

E tão importante quanto isso é o fato de tais países oferecerem grandes quantidades de pacientes dispostos a participar dos testes, incluindo muitos que são "ingênuos em relação a tratamentos", já que o padrão relativamente baixo do sistema de saúde desses países, comparado ao dos ocidentais, significa que eles não têm acesso aos remédios mais recentes e caros.

De forma similar, enquanto em vários países desenvolvidos cada clínico geral ou médico de hospital só é capaz de fornecer alguns poucos pacientes dispostos a participar de uma experiência, em países populosos como a China um único especialista pode atender a dezenas de pacientes por dia, o que possibilita um recrutamento bem mais rápido feito em apenas alguns locais.

Isso pode encurtar o período de testes em vários meses, fazendo com que seja possível a obtenção mais rápida da aprovação do medicamento - e possibilitando longos períodos de venda antes que as patentes de um novo remédio expirem e fabricantes de genéricos sejam capazes de oferecer medicamentos equivalentes a um preço mais baixo. "Tempo é dinheiro", afirma Ole Molskov, da Novo Nordisk, a companhia dinamarquesa que foi uma das primeiras a criar um centro de pesquisas em Pequim. "Aqui eles têm grandes hospitais que tratam milhares de pacientes, para os quais há muito menos competição com outros testes".

Muitos países em desenvolvimento proíbem testes do tipo "primeiro em humanos", a fim de impedir que os seus cidadãos sejam tratados como cobaias humanas. Mas em países como Índia e China, os reguladores mostram-se cada vez mais dispostos a permitir que se façam testes locais depois que os testes iniciais forem conduzidos em outros lugares.

Isso pode contribuir para o próprio conhecimento científico desses países e beneficiar as companhias farmacêuticas domésticas. E também permitir determinar se que uma droga específica é clinicamente apropriada, levando-se em conta as diferenças genéticas no mundo. Por exemplo, o Iressa, o medicamento da AstraZeneca para câncer de pulmão, não mostrou benefícios e por isso não foi aprovado no Ocidente, mas funciona melhor em asiáticos e por isso é vendido na China e no Japão.

No passado, pacientes do mundo em desenvolvimento testavam drogas para o tratamento de doenças que são predominantes nessas áreas, como a malária. Atualmente, há um maior número de tratamentos - e disposição para arcar com os custos - para doenças que ocorrem em toda parte, como o diabetes, as doenças cardíacas e o câncer. Sykes, da GlaxoSmithKline, diz: "A principal razão para fazermos testes atualmente nessas regiões é o fato de a nossa agenda envolver tratamentos em âmbito global".

Mas a globalização também traz problemas. Recentemente a Rússia e a China proibiram a exportação de sangue e de tecidos de pacientes, em parte devido à preocupação quanto ao tráfico ilegal de órgãos, enquanto as agências reguladoras recém-criadas desses países vão adquirindo experiência. Isso torna a participação em testes clínicos internacionais mais complexa e difícil.

Embora o recrutamento de pacientes seja rápido, a aprovação inicial, tanto no nível ético quanto no de regulamentação, para realizar os testes no mundo em desenvolvimento, é muitas vezes mais lenta do que no Ocidente - um motivo pelo qual os novos remédios tendem a ser lançados com atraso nesses mercados.

Similarmente, têm havido preocupações quanto ao risco de fraude e a dados de baixa qualidade, o que tornaria os testes clínicos não confiáveis. A FDA criou recentemente um escritório na China e está incrementando as inspeções no exterior a partir de níveis extremamente baixos. Outras reguladoras estão fazendo o mesmo.

Ken Getz, pesquisador do Centro Tufts para o Estudo de Desenvolvimento de Drogas, diz: "Até agora a evidência sugere que as preocupações quanto à obediência às regras e a fraudes é infundada". Ele argumenta que as questões identificadas em auditorias não têm sido mais amplas e preocupantes - sendo às vezes até menos - do que aquelas que se apresentam no mundo desenvolvido.

Ele acredita que uma mudança mais prática possa advir de um maior foco em remédios biológicos e em uma guinada rumo a tratamentos mais estratificados que tenham como alvo subgrupos menores de pacientes que apresentem uma característica genética particular. "Isso poderia reverter a globalização dos testes clínicos", diz ele.

De forma mais genérica, os reguladores ocidentais estão procurando garantir que os dados dos testes representem as suas populações, e têm discutido tetos definindo a proporção máxima de participantes dos testes que morem em outras partes do mundo. Está em andamento um debate ainda mais acalorado que diz respeito à ética das experiências no mundo em desenvolvimento. O foco da polêmica é a forma como os pesquisadores estão explorando um "padrão de serviços médicos inferior" e uma supervisão local mais débil do que se encontra no Ocidente.

Uma questão é o uso de testes controlados com placebo - o fornecimento do remédio que está sendo testado a alguns participantes, enquanto os outros recebem apenas uma pílula feita de açúcar -, em vez de se comparar o novo tratamento com os melhores remédios aprovados disponíveis no Ocidente.

Uma outra crítica refere-se ao fato de pacientes serem impropriamente convencidos a participar porque um determinado teste fornece acesso a serviços de saúde aos quais essas pessoas normalmente não teriam acesso. E também à possibilidade de que careçam de um "consentimento bem informado" adequado para entenderem que estão correndo riscos ao utilizarem um remédio experimental - ou ao receberem um placebo em vez de um novo medicamento.

Uma terceira preocupação refere-se à falta de acesso pós-teste aos medicamentos. Costuma ocorrer que o país no qual o teste é feito só obtenha acesso aos remédios bem depois de estes terem sido aprovados no Ocidente. Muitas vezes até mesmos os pacientes para os quais o remédio apresentou sucesso não contam com a garantia de que continuarão tomando o medicamento após o término da experiência.

Schipper argumenta que a declaração de Helsinki de 2004 preconiza práticas éticas rigorosas em testes, mas que estes continuam tendo caráter voluntário. Ela também expressou frustração com a falta de informação pública nas experiências, com a globalização e com a terceirização de organizações de pesquisa clínica, que criam obstáculos adicionais para o escrutínio externo.

Mas um regulador europeu diz que como essa tendência ainda é recente, poucos testes "fundamentais" em último estágio submetidos à aprovação pelas companhias farmacêuticas ocidentais ocorreram de fato até o momento no mundo em desenvolvimento. Ele sugere que atualmente uma maior preocupação é a inspeção dos testes feitos por companhias locais inovadoras e genéricas, algumas vezes sujeitas a uma supervisão menos exigente por parte dos reguladores nacionais.

Rory Collins, co-diretor da unidade de serviço de testes clínicos da Universidade de Oxford, que ajudou a coordenar um teste com 50 mil pacientes do Plaviz, um redutor da viscosidade do sangue, na China, três anos atrás, adverte que a regulação mais rígida no mundo desenvolvido é um dos principais fatores responsáveis para que esses testes sejam conduzidos em outros países. "A justificativa de que existe preocupação com a segurança do paciente é razoável, mas a forma como as pessoas estão conduzindo esse processo causa o efeito oposto", diz ele, criticando uma cultura de auditorias na base de questões de múltipla escolha que muitas vezes expõem apenas erros pequenos.

À medida que o número de pacientes no mundo em desenvolvimento aumenta, pesquisadores, reguladores e especialistas em ética precisam ter cuidado a fim de chegar ao equilíbrio correto entre benefício e justiça.

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