O HIV está ficando mais resistente aos tratamentos

Andrew Jack

Quando Nathan Clumeck examinou no ano passado cem pessoas na República Democrática do Congo que tinham começado o tratamento contra HIV nos 12 meses anteriores, ele ficou chocado com o que descobriu. Trinta delas tinham variedades de vírus que resistiam aos remédios padrão dados a novos pacientes.

A atual abordagem aos tratamentos no mundo em desenvolvimento está contribuindo para a crescente resistência às drogas, adverte o professor Clumeck, diretor de doenças infecciosas no Hospital Universitário St-Pierre na Bélgica. "Estamos criando uma bomba-relógio virológica."

O desenvolvimento está surgindo em um momento em que o rápido aumento do financiamento pela comunidade internacional reforça o tratamento nos países mais pobres e, paradoxalmente, essa onda de tratamento é uma parte do problema. As iniciativas incluem mais recentemente a aprovação esta semana pelo presidente George W. Bush de um programa de cinco anos e US$ 48 bilhões cuja maior parte deverá ser gasta no combate à Aids.

A resistência às drogas é preocupante porque o peso econômico crescente do HIV, os custos e dificuldades de usar alternativas e a crescente probabilidade de um vírus resistente se espalhar pela África e além dela surgem justamente quando a pesquisa de novas drogas e técnicas de prevenção corre o risco de perder o ímpeto. Com 3 milhões de pacientes em países de baixa e média renda recebendo terapia anti-retroviral (ART) para HIV, o número crescente dos portadores de variedades resistentes do vírus tem importantes implicações para os governos de países pobres, assim como para os ricos que recebem imigrantes e patrocinam o tratamento em seus países de origem.

A questão está provocando crescente atenção internacional. David Heymann, um diretor geral assistente da Organização Mundial de Saúde (OMS), disse recentemente a uma comissão da Câmara dos Lordes britânica: "Estamos enviando drogas em quantidades maciças... e não há sistemas nos países para monitorar a resistência a essas drogas".

A questão será discutida em detalhe na 17ª Conferência Internacional da Aids, que começa neste fim de semana na Cidade do México, juntamente com uma série de reveses recentes para os pesquisadores que tentam desenvolver vacinas e géis bactericidas para reduzir o risco de infecção por HIV e novas drogas para tratá-la. A Roche da Suíça disse no mês passado que está abandonando a pesquisa do HIV, enquanto a Merck dos EUA cancelou recentemente um desses projetos de tratamento; os maus resultados também a deixaram sem uma vacina contra o HIV sendo testada.

A resistência ao HIV, assim como à tuberculose, malária e diversas infecções por micróbios, não é novidade. Nos EUA, alguns estudos mostraram que até um quarto dos pacientes que ainda não recebem drogas possuem formas resistentes do vírus. Isso também não significa necessariamente um desastre. Há mais de 25 combinações diferentes de remédios desenvolvidas na última década, que dão aos médicos ocidentais um leque de coquetéis alternativos de "segunda linha" e subseqüentes coquetéis de "salvamento" para reduzir os efeitos colaterais e combater o HIV apesar da resistência.

Mas existem diferenças importantes com a nova epidemia de resistência às drogas no mundo em desenvolvimento. Em países mais ricos, o fenômeno surgiu nas últimas duas décadas, promovido pelo uso prolongado de uma única droga de "monoterapia" quando não havia alternativa. Em países mais pobres, porém, ela apareceu muito mais rapidamente.

Desde que a Médicos Sem Fronteiras (MSF) começou a oferecer serviços de HIV em sua clínica na África do Sul, no pobre bairro de Khayelitsha na Cidade do Cabo, há cinco anos, por exemplo, a organização beneficente internacional estima que 22% de seus pacientes não respondem mais à terapia ART de primeira linha.

Os pacientes no mundo em desenvolvimento, que no passado eram deixados para morrer, hoje são capazes de aproveitar os mais recentes avanços médicos, recebendo combinações de diversas drogas que são mais eficazes e reduzem o risco de resistência. Mas suas opções continuam muito mais limitadas do que as das pessoas que vivem no Ocidente. Enquanto os pacientes em países ricos recebem tratamento sob medida para suas necessidades, com exames médicos detalhados e testes caros, nos países pobres a condição para fornecer um acesso rápido desde o início da década foi uma "abordagem de saúde pública". Esta envolve métodos simplificados usando um leque de drogas padronizado e muito mais estreito, sem necessidade de caras análises de laboratório e intensos exames médicos associados a um tratamento individualizado.

O resultado é que a maioria dos pacientes de HIV recém-diagnosticados nos países mais pobres recebe tipos de terapia de primeira linha que não são mais prescritas no Ocidente, incluindo efavirenz e nevirapine. Essas drogas são de uma classe chamada de inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídicos (NNTRIs), que, enquanto permitem um tratamento barato e eficaz para muitos pacientes em curto prazo, também podem provocar uma maior resistência em longo prazo.

Nem todo mundo considera a resistência um problema. Uma série recente de estudos produzidos sob os auspícios da OMS concluiu que menos de 5% dos pacientes na Ásia, América Latina e África portavam vírus resistentes a esses remédios, justificando seu uso contínuo como terapia de primeira linha.

Mas o professor Clumeck é cético. "É um discurso muito útil para mostrar que os doadores não estão desperdiçando seu dinheiro", ele diz. Os estudos podem não ser representativos, ele acrescenta, e a resistência geralmente leva vários anos para se desenvolver, enquanto na maioria dos países examinados o tratamento começou apenas nos últimos dois ou três anos.

O problema é que há tão poucos dados sobre a resistência às terapias de primeira linha, quanto mais para tratamentos alternativos de continuidade. Os grandes doadores, incluindo o Fundo Global de Combate à Aids, Tuberculose e Malária, apoiado pela ONU, aceleraram o tratamento mas não impuseram um monitoramento. "Acho que esse provavelmente será o problema mais importante em campo", diz Kevin Frost, executivo-chefe da Fundação para Pesquisa da Aids, que recebeu fundos do governo holandês para criar redes para monitorar a resistência ao HIV na Ásia. "É muito mais complicado e lento desenvolver uma infra-estrutura de vigilância para monitorar a resistência do que para o tratamento."

Selina Londres, coordenadora médica em Genebra da MSF, que esteve na linha de frente do tratamento do HIV nos países em desenvolvimento, diz: "Realmente não temos a capacidade de fazer estudos de resistência. A capacidade de monitoramento é realmente fraca. Exige muito investimento".

Na ausência de dados mais confiáveis, um indicador da resistência é a fraca "adesão" - na medida em que os pacientes tomam seu remédio constantemente e nas doses recomendadas. Alguns estudos sugeriram que os países pobres conseguiram alcançar índices de mais de 90%, semelhante ou até superior aos do Ocidente. Mas uma revisão sistemática publicada no ano passado no jornal acadêmico "PLoS Medicine", sugeriu que em 70 mil pacientes em 13 países da África subsaariana tratados durante 2000-07, em média pouco mais de 60% continuavam tomando o remédio dois anos depois de se inscrever em uma clínica.

"Um número preocupante de pacientes na África subsaariana que precisam de ART saíram dos programas de tratamento", concluíram os pesquisadores de Boston e Joanesburgo, que afirmaram que os verdadeiros índices de retenção poderiam ser menores ainda, porque os clínicos com resultados mais desanimadores têm menor probabilidade de publicá-los.

Dos 40% que pararam de buscar tratamento, alguns o fizeram porque foram diagnosticados tarde demais e morreram. Mas muitos outros foram "perdidos no acompanhamento", um termo que inclui muitos pacientes que continuam vivos e que começaram e depois pararam de tomar remédios, permitindo que o vírus sobrevivesse em uma forma mais resistente. As terapias de primeira linha utilizadas como padrão nos países em desenvolvimento têm efeitos colaterais desagradáveis que aumentam a probabilidade de que os pacientes deixem de tomá-los regularmente. O HIV desenvolve resistência aos NNRTIs com maior facilidade do que aos tipos de drogas lançadas mais recentemente, e a resistência é a toda a classe de NNRTIs, impedindo opções alternativas de tratamento.

De maneira mais geral, grande parte do tratamento contra HIV até hoje nos países pobres, incluindo a África subsaariana, que tem dois terços dos casos no mundo, foi "folheado a ouro": é fornecido por organizações como a MSF com médicos estrangeiros, financiamento e apoio muito além da qualidade disponível na maioria das clínicas de governos. Quanto mais programas de terapia anti-retroviral forem estendidos a áreas rurais remotas para os estimados dois terços de pessoas infectadas por HIV que precisam de tratamento, mas não estão recebendo, maiores os riscos de baixa adesão. O fornecimento de drogas pode ser irregular e os pacientes que sobrevivem da terra podem ter dificuldades para manter as consultas com os funcionários de saúde, enquanto a falta de comida adequada ou apoio social podem desencorajá-los de tomar os remédios como prescrito.

Outros fatores também estão contribuindo para uma maior resistência às drogas nos países em desenvolvimento do que tradicionalmente no Ocidente. Sistemas de saúde pública fracos levaram os pacientes a consultar médicos particulares e às vezes tomar remédios que não são recomendados, ou não puderam pagar pelas drogas prescritas de forma consistente.

Outro grande sucesso em curto prazo na África nos últimos anos também traz riscos em longo prazo: uma dose preventiva de nevirapine para grávidas com HIV e seus recém-nascidos reduz acentuadamente o risco de que a criança contraia o vírus da mãe infectada. Mas também provoca resistência, evitando o futuro uso da droga para tratá-los. Igualmente, a falta de drogas anti-HIV testadas em crianças - um problema que quase não existe no Ocidente, mas afeta 2 milhões de crianças, principalmente na África - significa que comprimidos criados para adultos são cortados rudemente ou divididos de maneira que pode não fornecer a dose adequada.

Outro risco de estímulo à resistência às drogas nos países pobres são as terapias de má qualidade. O Departamento de Justiça dos EUA afirmou recentemente em processos vigorosamente rejeitados pela companhia que a Ranbaxy da Índia, uma grande exportadora de remédios genéricos contra HIV, havia "adulterado" drogas vendidas através dos EUA para o mundo em desenvolvimento.

Um estudo feito nesta primavera pelos laboratórios Abbott dos EUA sugeriu que as cópias feitas por companhias genéricas indianas do Kaletra, a droga ART da Abbott, não eram absorvidas da mesma maneira pelo corpo, levantando questões sobre sua eficácia final.

Dados não publicados na Tailândia indicam níveis significativos de resistência em pacientes que usam NNRTIs produzidos pela companhia farmacêutica estatal, que não passou nos testes de qualidade de qualquer órgão regulador externo. A resistência pode se dever em parte ao fato de a Tailândia estar tratando mais pacientes há mais tempo. Mas também indica uma necessidade de uma resposta política para combater a resistência: um exame internacional mais rígido das fábricas que produzem remédios e garantia para os países que os compram de que são de qualidade.

Uma segunda necessidade é a de programas médicos inovadores para aumentar a adesão à droga em países pobres. Uma terceira abordagem possível é uma mudança nos tratamentos. O professor Clumeck pede uma mudança direta para tornar as atuais terapias de segunda linha na opção de primeira linha. Mas com muitas dessas drogas ainda sob patente, isso implica custos extras substanciais, a menos que os desenvolvedores cortem os preços.

Em todo caso, uma questão final imediata é a necessidade de maiores esforços para aumentar o monitoramento da resistência -- algo que foi pedido no relatório da Câmara dos Lordes britânica no final do mês passado.

Uma mensagem une os profetas da crescente resistência às drogas: todos afirmam que a tendência não deve justificar a desaceleração da atual expansão do tratamento do HIV ao mundo em desenvolvimento. Como diz Kevin de Cock, diretor do departamento de HIV da OMS: "Se a mensagem ainda não está em um adesivo de pára-choque, deveria estar: 'É melhor estar vivo com o vírus resistente a drogas do que morto com vírus sensíveis às drogas'". Mas, como afirma Frost: "A resistência é um ponto final totalmente previsível. Se começar a sair de controle, vai ser difícil contê-la". Luiz Roberto Mendes Gonçalves

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