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23/12/2004

Ciência hesita em distinguir remédios bons dos perigosos

The New York Times
Gina Kolata

The New York Times
Em um dos grandes exemplos de mensagens dúbias da ciência, o mesmo estudo que matou o medicamento de sucesso Vioxx, após mostrar que apresentava riscos para o coração, também revelou que a droga apresentava um benefício significativo: ela preveniu pólipos pré-cancerosos no cólon em alguns pacientes, disse um dos principais pesquisadores do estudo.

Mas a fabricante do medicamento, a Merck, e o pesquisador, Robert Bresalier, disseram que nem a Merck nem os pesquisadores sabiam que o Vioxx prevenia pólipos quando o laboratório farmacêutico suspendeu o estudo e retirou o medicamento do mercado.

"No momento em que tomamos a decisão de voluntariamente recolher o Vioxx, o estudo ainda não tinha sido concluído, e os resultados de eficácia ainda não tinham sido revelados à Merck pelo comitê responsável pelo estudo", disse Christopher Loder, um porta-voz da Merck.

Em vez disso, como a junta independente que supervisionava o estudo informou que o Vioxx estava associado a um aumento dobrado de ataques cardíacos e derrames, um risco inaceitável para pessoas saudáveis, a Merck anunciou em 30 de setembro que estava suspendendo o estudo envolvendo 2 mil pacientes. Ela retirou o Vioxx do mercado e suspendeu todos os outros estudos que perguntavam se a droga podia prevenir o câncer.

A empresa disse não ter plano de recolocar o medicamento no mercado.

Bresalier, que é professor e presidente do departamento de medicina gastrointestinal e nutrição do M.D. Anderson Cancer Center, explicou que os resultados envolvendo pólipos surgiu nas análises de dados há apenas poucas semanas, mostrando que o estudo foi "substancialmente positivo". Ainda não lhe foram apresentados os resultados de outros cientistas para análise. O estudo foi pago pela Merck.

A empresa se recusou a comentar os dados de pólipos, limitando-se a dizer que seriam apresentados no encontro da Associação Gastroenterológica Americana em maio e que seriam publicados.

Mas Bresalier disse que apesar das análises finais ainda não estarem disponíveis, ficou claro que menos pacientes desenvolveram pólipos pré-cancerosos enquanto tomavam Vioxx e que nenhum outro estudo exibiu tamanhos efeitos em pacientes como os deste estudo, que tinham pólipos e corriam risco de desenvolver mais. A maioria dos cânceres de cólon começa nos pólipos, apesar da maioria dos pólipos não se transformarem em câncer.

Agora, as notícias dúbias sobre o Vioxx levantam perguntas sobre risco e benefício que a ciência simplesmente não pode responder.

Há crescente evidência de que não apenas o Vioxx, mas drogas semelhantes, como o Celebra e Bextra, da Pfizer, podem aumentar o risco de problemas cardíacos. Mas os riscos do Vioxx e Celebra vieram à tona apenas porque foram testados em estudos de longo prazo para ver se podiam prevenir o câncer. E se drogas como estas prevenirem o câncer, qual risco é pior, o câncer se não tomá-los, ou ataques cardíacos se tomá-los? Quem é que decide?

Enquanto isso, os cientistas dizem que ainda estão cambaleando diante das notícias desencorajadoras sobre medicamentos que antes apresentavam tanta promessa.

Primeiro o Vioxx foi retirado do mercado. Então, na semana passada, o Celebra revelou apresentar um maior risco de ataques cardíacos em um estudo semelhante de prevenção do pólipo de cólon. (Estes dados de pólipos ainda não foram analisados.) O Bextra, por sua vez, aumentou o risco de ataques cardíacos em pacientes que passaram por cirurgia cardíaca. E na segunda-feira, até mesmo o Aleve, o analgésico de venda sem receita médica ficou sob suspeita. Em um estudo que perguntava se ele ou o Celebra podiam prevenir o mal de Alzheimer, os pacientes que tomaram Aleve apresentaram uma taxa 50% maior de problemas cardíacos, que representa um pequeno aumento que pode não ser estatisticamente significativo. Mas o estudo também foi suspenso, no atual clima de extrema cautela.

Tudo isto aponta para as realidades difíceis do cálculo de risco versus benefício.

E se você tiver um risco maior de câncer de cólon? Você tomaria Celebra? E se você tiver artrite e terminar com uma escolha entre um medicamento que pode causar úlceras e ataques cardíacos, ou um que confere maior risco de ataques cardíacos, mas não causa úlcera?

"Este é o ponto onde tudo se torna nebuloso", disse Daniel Simmons, diretor do Centro de Pesquisa do Câncer da Universidade Brigham Young e um dos descobridores da enzima cox-2. A descoberta levou ao desenvolvimento do Vioxx, Celebra e Bextra, os medicamentos que bloqueiam a enzima.

E se você for um laboratório farmacêutico, se perguntando se deve investir dinheiro em um longo estudo de um medicamento que talvez possa prevenir o câncer? As histórias do Vioxx e do Celebra ilustram os riscos que uma empresa corre. A Pfizer ainda vende o Celebra, mas os preços das ações de ambas as empresas despencaram com as notícias dos riscos dos medicamentos, e a Merck enfrenta uma série de processos de pacientes.

Mas os testes de prevenção do câncer levam anos e envolvem pessoas saudáveis, aumentando as chances de que os riscos de algumas drogas aparecerão, disseram os cientistas.

"Se você está falando em um tratamento por anos, anos e anos de pessoas saudáveis com drogas, é quase impossível ter alguma certeza de que em uma fração relativamente pequena delas não haverá efeitos colaterais, até mesmo alguns severos", disse Bert Vogelstein, um pesquisador de câncer de cólon e investigador Howard Hughes da Universidade Johns Hopkins.

Agora, a Pfizer e a Merck viram quais podem ser as conseqüências.

"Eu espero que isto não impeça as empresas de tentarem desenvolver medicamentos anticâncer", disse Vogelstein. "Mas eu temo que irá."

O Celebra é conhecido por prevenir pólipos em pacientes com polipose adenomatosa familiar, uma condição genética que torna inevitável que um dia terão câncer de cólon. Mas mesmo estes pacientes estão perguntando a seus médicos se ainda devem tomar Celebra. Ou se devem ministrá-lo aos seus filhos, que herdaram a condição.

"Eu tenho pacientes no momento que estão lutando com isto", disse Raymond DuBois, um especialista em câncer de cólon da Escola de Medicina da Universidade Vanderbilt e que foi consultor da Merck e da Pharmacia, a antiga fabricante do Celebra. Uma família, disse DuBois, soube apenas na semana passada, quando foi noticiado sobre o Celebra, que seus filhos tinham sido afetados.

Muitos cientistas disseram que o declínio e queda dos inibidores cox-2 é particularmente comovente, já que estes medicamentos antes pareciam o perfeito casamento de ciência e medicina clínica. Elas eram drogas projetadas, criadas deliberadamente para ter o efeito analgésico a antiinflamatório da aspirina sem seus efeitos colaterais de úlceras e sangramento. E a pesquisa em laboratório, estudos com animais e observações fortuitas de pacientes com câncer tornaram os pesquisadores esperançosos de que os inibidores cox-2 seriam as primeiras drogas seguras e eficazes para de fato prevenir o câncer.

A história teve início nos anos 80, quando cientistas que estudavam o câncer descobriram a cox-2, que foi ativada quando as células estavam inflamadas ou proliferando. Foi revelado que a aspirina e medicamentos semelhantes bloqueavam a cox-2, mas também bloqueavam uma enzima relacionada, a cox-1. E o bloqueio da cox-1 impede as plaquetas de se agruparem, o que pode causar sangramentos e úlceras de estômago.

Isto levou os cientistas e laboratórios farmacêuticos ao que parecia ser uma idéia brilhante: desenvolver uma droga que bloqueasse apenas a cox-2 e que pudesse ter os efeitos analgésicos e antiinflamatórios da aspirina, sem seus problemas de sangramento. Seria possível prevenir o câncer prevenindo a proliferação de células. Havia até indícios de que o bloqueio da cox-2 poderia prevenir a deterioração dos ossos na osteoporose.

"Nossa, parecia fantástico", disse John Baron, um professor de medicina da Dartmouth e que foi consultor da Merck.

Parecia que pelo menos parte da empolgação seria justificada. O Vioxx e o Celebra foram desenvolvidos, testados e demonstraram capacidade analgésica e antiinflamatória. Eles se tornaram enormes sucessos para a Merck e Pfizer.

Então cientistas da empresa demonstraram que o Celebra podia suprimir a formação de pólipos em pacientes com polipose adenomatosa familiar. Em 1999, a Food and Drug Administration (FDA), o órgão regulador de medicamentos e alimentos dos Estados Unidos, aprovou o Celebra como tratamento para estes pacientes de alto risco.

Enquanto isso, cientistas obtinham mais e mais evidências de que medicamentos que bloqueiam a cox-2 também podiam bloquear cânceres, incluindo os de cólon, mama, pulmão, bexiga, pele e esôfago. Estudos em animais e estudos epidemiológicos que examinaram pessoas que tomavam os medicamentos para condições como artrite ajudaram a reforçar o argumento -as drogas pareciam proteger contra pelo menos algumas formas de câncer.

Logo, dezenas de estudos clínicos do Vioxx e Celebra estavam em andamento, com 20 estudos envolvendo o Celebra apenas no Instituto Nacional do Câncer, envolvendo pessoas de alto risco para cânceres de pulmão, mama, pele, próstata, boca, bexiga e esôfago. O instituto do câncer também iniciou 20 estudos adicionais do Celebra para ver se a droga podia ajudar a tratar pacientes que já tinham câncer.

Os pesquisadores estavam otimistas.

"Parece ser um dos casos melhor documentados de que a quimioprevenção pode funcionar para o câncer", disse Vogelstein.

Mas o tempo todo alguns cientistas demonstraram preocupações de que os inibidores cox-2 podiam aumentar o risco de problemas cardíacos. Entre eles estava Garret FitzGerald, presidente do departamento de farmacologia da Universidade da Pensilvânia.

A linha de questionamento de FitzGerald teve início em 1998, com um estudo publicado na semana em que o Celebra foi colocado no mercado. Nele, ele mostrou que quando bloqueada a cox-2 em ratos, os vasos sangüíneos se contraiam e estreitavam, e as plaquetas, que estão envolvidas na coagulação do sangue, se tornavam ativas. "Nós vimos isto e dissemos: 'Isto não é bom'", disse FitzGerald.

Ele continuou a sondar a bioquímica, mas nem todos ficaram convencidos, e mesmo FitzGerald decidiu que os benefícios das drogas -de aliviarem a dor e terem menor probabilidade de provocar sangramento no estômago- superavam para alguns pacientes o que via como riscos de ataque cardíaco. Mas ele não ficou surpreso quando os estudos de prevenção de câncer de cólon mostraram que tanto o Vioxx quanto o Celebra estavam associados com uma maior incidência de doença cardíaca.

Mas alguns cientistas apontaram que ninguém jamais estudou medicamentos mais antigos que inibiam tanto a cox-1 quanto a cox-2 para ver se também apresentavam risco maior de ataque cardíaco. Os dados do Aleve são preliminares, não conclusivos, mas estão entre os primeiros a tratar da questão para um medicamento mais velho. Outras drogas incluem o Mobic (Movatec), indometacina e diclofenaco.

Isto levanta a questão, disse Simmons, sobre se o tempo todo as pessoas estiveram expostas a um risco maior de ataque cardíaco para obter alívio da dor da artrite.

"Isto pode ser algo que os pacientes com artrite podem estar enfrentando talvez há décadas sem saber", disse ele.

Pode ser que nunca se saiba, disse Monica Bertagnolli, uma cirurgiã de câncer de Harvard. "Ninguém vai pegar um pobre paciente de artrite e submetê-lo a placebo por três anos" para comparar sua taxa de ataque cardíaco com a de outros tomando antiinflamatórios.

Por ora, disse Bresalier, a ciência simplesmente não tem e nem pode ter todas as respostas. Toda droga traz riscos e benefícios, e freqüentemente é impossível saber todos eles mesmo após uma droga chegar ao mercado. Mas isto não significa que as drogas são ruins ou que os reguladores federais são displicentes.

"É nebuloso", disse Bresalier. "Mesmo os especialistas não têm as respostas." George El Khouri Andolfato

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