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02/06/2006

Medicamentos para câncer podem provocar problema ósseo

The New York Times
Gina Kolata
Nos últimos 10 anos, milhões de pacientes tomaram uma classe de medicamentos que pode prevenir um agonizante quadro de deterioração e fratura óssea.

Os medicamentos pareciam seguros e transformaram a vida de pacientes com câncer e com osteoporose.

Mas, recentemente, há relatos de um novo e sério efeito colateral: a morte de áreas ósseas na mandíbula.

Todos concordam que a condição, a osteonecrose da mandíbula, é uma
complicação rara e que sua taxa de incidência não é conhecida. Entre os 500 mil pacientes de câncer que tomam os medicamentos porque sua doença está afetando os ossos, estima-se que entre 1% e 10% podem desenvolver a condição.

Quanto a milhões de pacientes de osteoporose, que tomam doses menores do medicamento, a condição parece menos comum, mas ninguém sabe quanto menos. Alguns cirurgiões orais e maxilofaciais já se depararam com duas dúzias de casos, mas suas clínicas se tornaram centros de referência. Apenas 15 casos foram relatados na literatura médica.

Assim, por ora, médicos e dentistas estão se vendo em uma situação confusa. Dados concretos são escassos ou inexistentes, estudos que podem fornecer respostas estão apenas prestes a começar, e organizações médicas e companhias farmacêuticas estão lutando para fornecer orientação, freqüentemente baseada em palpites e adivinhações. Alguns dentistas estão se recusando a tratar de pacientes que estão tomando os medicamentos e advogados já estão fazendo fila para processar os fabricantes dos medicamentos, dizendo que fracassaram em alertar adequadamente os pacientes.

Os médicos dizem que estão começando a ser assediados por pacientes
preocupados, que estão ouvindo falar sobre a condição. Mas suas perguntas não encontram respostas.

Os pacientes querem saber se devem parar de tomar os medicamentos. Eles
querem saber se devem se submeter a procedimentos odontológicos invasivos, como extrações de dente e implantes, que parecem provocar a condição. Eles querem saber se a osteonecrose da mandíbula pode ser tratada e, se for o caso, qual é a chance da pessoa se recuperar.

E os médicos disseram que o nível de alarme entre os pacientes, assim como entre alguns médicos e dentistas, é alarmante por si só.

"Toda a coisa saiu de controle", disse a dra. Ethel Siris, diretora do
Centro Toni Stabile para Osteoporose da Universidade de Colúmbia.

Enquanto isso, alguns pacientes que não desenvolveram a osteonecrose
decidiram parar de tomar os medicamentos até maiores informações.

"Estou dando a mim mesmo uma pequena pausa", disse Judy Langley, uma
tradutora de 63 anos que vive em Anacortes, Washington. Ela estava tomando um dos medicamentos para osteoporose há sete anos.

O FDA, o órgão americano que controla alimentos e medicamentos, está ciente do problema, disse Laura Alvey, uma porta-voz, e tem exigido que todos os rótulos de bisfosfonatos informem o risco de osteonecrose da mandíbula. Mas o problema é que os bisfosfonatos não podem ser facilmente descartados.

Pacientes com câncer, a maioria com mieloma múltiplo e câncer de mama que se espalhou para os ossos, tomam os medicamentos, Zometa ou Aredia, um medicamento mais velho, de forma intravenosa. Os medicamentos, dizem os médicos, impedem dores excruciantes nos ossos e a fragilidade óssea, que podem quebrar como gravetos.

Os pacientes com osteoporose tomam os bisfosfonatos na forma de pílulas, em doses muito menores. Tais medicamentos, Fosamax, Actonel e Boniva, reduzem o risco de fraturas debilitantes na espinha e nos quadris, que podem provocar uma degradação constante da saúde da pessoa.

Mas mesmo se os pacientes deixarem de tomar os medicamentos, eles não
estarão livres deles. Os bisfosfonatos permanecem nos ossos por anos. E
ninguém sabe por quanto tempo permanecerá o risco de osteonecrose.

Alguns médicos e dentistas sugerem a interrupção dos medicamentos por alguns meses antes e depois de um procedimento odontológico invasivo. Outros defendem que uma interrupção por seis meses a um ano antes pode ser melhor.

E quanto ao que acontece aos pacientes que desenvolvem a condição, os
cirurgiões orais dizem que alguns melhoram, mas muitos não. Agora parece que o melhor tratamento é um enxágüe com antibióticos -remover o osso morto pode apenas piorar as coisas.

Tão pouco é conhecido, disse o dr. Bruce Pihlstrom, o diretor em exercício do centro para pesquisa clínica do Instituto Nacional de Pesquisa Dental e Craniofacial, que a maioria das perguntas fundamentais continua sem resposta.

O instituto está iniciando estudos, mas, por ora, "nós precisamos ter
cuidado e não sermos alarmistas demais quanto ao assunto", disse Pihlstrom. "Nós apenas não temos a informação que precisamos."

A história dos bisfosfonatos começou em 2003, com uma carta no "Journal of Oral Maxillofacial Surgery", chamando a osteonecrose da mandíbula de "uma epidemia crescente".

Seu autor, o dr. Robert E. Marx, chefe de cirurgia oral e maxilofacial da Universidade de Miami, relatou sobre 36 pacientes que receberam
bisfosfonatos intravenosos. Todos apresentavam "exposição óssea dolorosa" e "não respondiam a tratamentos médicos ou cirúrgicos", escreveu Marx.

"O denominador comum era que todos tiveram câncer", ele disse em uma
entrevista por telefone. "Então começamos a analisar o tratamento que
receberam. O único elemento em comum eram os bisfosfonatos."

Mas nem todos ficaram convencidos.

"Minha primeira reação foi de que talvez houvesse alguma associação, mas aquilo não era suficiente", disse a dra. Regina Landesberg, uma cirurgiã oral e maxilofacial da Universidade de Colúmbia. "Eu queria ver mais dados."

Enquanto isso, outro cirurgião oral e maxilofacial, Salvatore Ruggiero, do Long Island Jewish Hospital, estava reunindo seus próprios dados.

A princípio, ele viu pacientes de câncer de mama ou mieloma múltiplo
chegarem com exposição óssea em suas bocas. "Parece um pedaço de marfim com minúsculos buracos nele", disse Ruggiero. "O único medicamento que todos tomavam era os bisfosfonatos."

Ele tentou raspar o osso morto e permitir que cicatrizasse. Isto apenas
piorou as coisas. "Nós estávamos criando um ferimento ósseo maior que não cicatrizava", disse Ruggiero.

Ele contatou especialistas locais em câncer. "Eles disseram que não tinham qualquer experiência com este tipo de complicação", ele disse.

Ele contatou a Novartis. "Eles não tinham nenhum registro do problema",
disse Ruggiero.

Na Novartis, John Hohneker, vice-presidente para desenvolvimento clínico e assuntos médicos nos Estados Unidos, disse que a empresa recebeu seu primeiro informe de paciente em dezembro de 2002.

"Nós realizamos uma busca por literatura referente a osteonecrose da
mandíbula", ele disse. "Há muita coisa desconhecida. Não há nem mesmo uma definição consistente do que é osteonecrose da mandíbula e a verdadeira incidência é desconhecida."

Mas à medida que novos relatos de casos começaram a chegar, a Novartis
colocou a condição nos rótulos do medicamento e formou um junta consultiva. A junta, que se reuniu em dezembro de 2003, incluía Ruggiero.

Enquanto isso, Ruggiero e outros notaram algo novo -pacientes com
osteoporose tomando pílulas de bisfosfonatos e que desenvolveram
osteonecrose da mandíbula. Ele publicou um relatório sobre 63 pacientes, 56 com câncer e o restante com osteoporose, em 2004.

Ainda assim, o número de pacientes relatados era minúsculo. Um artigo
recente na revista "Annals of Internal Medicine" revisou os estudos
publicados. Eles incluíam relatos de 388 pacientes com câncer, três com mal de Paget, uma doença óssea degenerativa tratada com bisfosfonatos orais, e 15 com osteoporose.

Os autores, liderados pelo dr. Sook-Bin Woo, da Escola de Medicina Dental de Harvard, estimaram o risco para pacientes de câncer tomando medicamentos intravenosos em 6% a 10%. O risco para pacientes de osteoporose, eles disseram, é desconhecido.

Mas, disse a dra. Catherine Van Poznak, uma especialista em câncer de mama da Universidade de Michigan, é difícil estimar risco de forma confiável a partir do tipo de dados -informes de casos- publicados até o momento.

"A definição do caso em um relato pode ser diferente da definição do caso em outro", ela disse.

E nem todo caso foi publicado ou informado.

"Nós vimos cerca de 20 pacientes em Colúmbia", disse Landesberg. "Mas é
impossível ter idéia de qual é a incidência. Você simplesmente não sabe."

Mas os advogados estão publicando anúncios em busca de querelantes e
começando a impetrar processos.

A Novartis disse que não comentará processos. A Merck, que produz o Fosamax, um bisfosfonato para osteoporose, disse que 15 processos foram impetrados contra ela. A Roche, que produz o Boniva, usado para osteoporose, disse que não tem processos. Contra a Procter and Gamble, que produz o Actonel, para osteoporose, e o Didronel, para mal de Paget, dois processos foram impetrados. Todas as empresas disseram que a osteonecrose nunca apareceu em seus testes clínicos envolvendo dezenas de milhares de pacientes.

Enquanto isso, sociedades profissionais de médicos e odontologistas têm
formulado diretrizes. Mas, disseram os cientistas, o que realmente precisam é de alguns estudos clínicos para mostrar que conselho é de ajuda. E tais estudos estão apenas prestes a começar.

Uma pergunta não respondida envolve a interrupção temporária do medicamento, por exemplo: pacientes com câncer devem parar rotineiramente de tomar os medicamentos por cerca de um ano e depois recomeçar? Os pacientes com osteoporose devem parar periodicamente?

"A indústria farmacêutica tem todo o desejo de que um paciente que comece a tomar bisfosfonato continue por toda a vida", disse o dr. Robert Gagelat, do Anderson Cancer Center. "A comunidade especializada em ossos, da qual sou membro, sempre suspeitou um pouco de tal ponto de vista", ele disse.

Alguns pacientes dizem estar em um dilema, sem saber o que fazer e inseguros diante das orientações médicas que estão recebendo.

Foi o que aconteceu a Joan McDevitt, uma mulher de 53 anos de Franklin,
Maine. Ela tomava esteróides para um problema ocular -um tratamento que pode aumentar o risco de osteonecrose. Então, com a baixa densidade óssea, ela começou a tomar bisfosfonato oral. Um ano e meio depois, em fevereiro, ela teve um dente infeccionado extraído. O buraco não cicatrizava e pedaços de osso de sua mandíbula continuavam lascando e saindo.

O cirurgião oral dela, disse McDevitt, "fez uma incisão na mandíbula, cortou e fez enxertos no osso". Aquilo não ajudou. "Eu tinha dores horríveis lá -era uma agonia", ela disse. "Eu nunca tive nada parecido na minha vida."

McDevitt disse que ainda não melhorou. "Eu ainda não consigo comer daquele lado da minha boca. A pele está realmente fina e ainda está dolorido", ela disse.

O cirurgião oral nunca mencionou osteonecrose, mas o sócio do médico dela calculou. Ela deixou de tomar o bisfosfonato.

"Espero que melhore", disse McDevitt. "É realmente assustador." George El Khouri Andolfato

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