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04/09/2007

Na corrida do genoma, a seqüência é pessoal

The New York Times
Nicholas Wade
A corrida para decodificar o genoma humano pode não ter acabado totalmente: o perdedor encontrou uma nova abordagem que poderá permitir que prevaleça no final.

Jorge Araújo/Folha Imagem - 7.nov.2005 
Craig Venter durante conferência em São Paulo, em 2005

Em 2003, o consórcio de centros acadêmicos financiado pelo governo anunciou ter concluído o genoma humano, derrotando o desafio específico do biólogo J. Craig Venter. O genoma do consórcio consistia apenas de metade do DNA contido em uma célula normal, e o DNA usado no projeto veio de um grupo de pessoas de diferentes origens raciais e étnicas.

Mas o perdedor na corrida, Venter, poderá ainda ficar com a palavra final. Em um trabalho publicado na terça-feira, sua equipe de pesquisa está anunciando que decodificou uma nova versão do genoma humano, que alguns especialistas acreditam que poderá ser melhor que a do consórcio.

Chamado de genoma diplóide 5 ou full (completo), ele consiste do DNA de ambos os conjuntos de cromossomos, um de cada pai, e é o genoma normal que quase todas as células do corpo possuem. E o genoma que a equipe decodificou pertence a apenas uma pessoa: Venter.

O novo genoma, relata a equipe de Venter, deixa claro que a variação na programação genética que um indivíduo possui é muito maior do que a esperada. Em pelo menos 44% dos genes de Venter, as cópias herdadas de sua mãe diferem das herdadas de seu pai, segundo a análise publicada na edição de terça-feira da "PLoS Biology".

Huntington F. Willard, um geneticista da Universidade Duke que já tinha tido acesso à seqüência do genoma de Venter, disse que a qualidade do novo genoma é "excepcionalmente alta" e que "até que surja um próximo genoma, este é o padrão ouro no momento".

Willard disse que ela é "muito melhor" que a seqüência do consórcio, pelo menos para seu interesse de pesquisa em particular.

"Eu não gosto de atiçar o fogo, mas eu gosto dele, é um genoma muito bom", disse Edward M. Rubin, um especialista em genoma do Laboratório Nacional Lawrence Berkeley.
PESQUISA DO GENOMA
AFP
Estrutura de dupla hélice do DNA
O PESQUISADOR PESQUISADO


A corrida de Venter com o consórcio teve início em 1998, quando ele encontrou um método mais rápido de decodificar o genoma humano. Ele tentou tomar este rico prêmio científico de seus rivais acadêmicos co-fundando uma empresa de decodificação de genoma chamada Celera. Em junho de 2000, os dois lados estavam cabeça a cabeça na preparação de uma seqüência esboçada do genoma. Mas em janeiro de 2002, Venter foi abruptamente demitido da presidência da Celera. O consórcio reivindicou a vitória quando anunciou sua conclusão do genoma no ano seguinte.

Mas o genoma do consórcio, apesar de altamente útil aos biólogos, era cheio de lacunas e apenas completo no sentido de que era o melhor que podia ser feito com a tecnologia existente.

Venter passou os últimos cinco anos e gastou US$ 10 milhões adicionais do dinheiro de seu instituto na melhoria do genoma esboçado que preparou na Celera. Tal genoma foi baseado quase que inteiramente em seu próprio DNA, e a nova versão diplóide é inteiramente baseada no dele. Seus críticos podem acusá-lo de um egocentrismo de dimensões consideráveis, mas ao analisar seu próprio genoma ele contornou os problemas de privacidade e consentimento que poderiam surgir com o DNA de outras pessoas quando disponibilizasse publicamente toda a seqüência, como está fazendo agora.

Assim como James Watson, o co-descobridor do DNA, cujo genoma também está sendo decodificado, Vender acredita fortemente em tornar públicas seqüências individuais de DNA para promover o conhecimento e acelerar uma era de medicina genômica personalizada.

Se outros especialistas considerarem o genoma de Venter o melhor disponível, será que poderia ser dito que no final ele venceu a corrida do genoma humano?

"Há esta longa história sobre a vaidade de Venter, que para grande parte da comunidade científica é irritante", disse Rubin, se recusando a dar uma resposta direta.

Quando lhe foi feita a mesma pergunta, Venter respondeu: "Eu não sei se quero ser a pessoa a dizer isto, mas a corrida ainda não acabou. Eu informarei quando tivermos parado".

James Shreeve, autor de "The Genome War" (a guerra do genoma), disse: "Eu acho que ele já acredita que é o verdadeiro vencedor da corrida do genoma pelo que fez na Celera", notando que o consórcio também acredita ter vencido.

Apesar de atualmente já existirem novas tecnologias capazes de decodificar o DNA de forma mais barata, a seqüência de genoma de Venter poderá estabelecer um patamar elevado por muito tempo. Ele foi decodificado com um método antigo, conhecido como seqüenciamento Sanger, que é caro mas analisa trechos de DNA de até 800 unidades de comprimento. As novas tecnologias mais baratas atuais analisam pedaços de DNA de apenas cerca de 200 unidades de comprimento, com os comprimentos menores sendo muito mais difíceis de montar em um genoma completo.

O genoma de Watson está sendo decodificado com uma máquina de nova geração desenvolvida pela 454 Life Sciences. Mas os pesquisadores da empresa estão colocando os pedaços na ordem correta os comparando com a seqüência de genoma do consórcio em vez de fazerem uma montagem independente.

O genoma de Venter poderá ser o padrão ouro por muito anos, especialmente se continuar sendo melhorado. Samuel Levy, que liderou a equipe do Instituto J. Craig Venter que decodificou o genoma, disse que ele é uma obra em progresso e que novas versões serão publicadas à medida que as lacunas restantes forem preenchidas. Há 4.500 lacunas onde a seqüência das unidades de DNA é incerta e ainda não existe tecnologia para decodificação de grandes quantidades de DNA no centro e pontas dos cromossomos.

Os biólogos que estudam a variação no genoma humano, seja para descoberta das causas de doenças ou por outros motivos, olharam principalmente para o que chamam de SNPs (polimorfismo de nucleotídeo único), ou "snips", que são os locais no genoma onde uma única unidade de DNA é mudada.

Mas há outros tipos de variação, todas acarretando conseqüências para uma pessoa. Um tipo é chamado de indel (inserção-deleção), onde uma única unidade de DNA foi inserida ou apagada do genoma. Outra é uma variação no número de cópias, na qual o mesmo gene pode existir em múltiplas cópias. Também há inversões, nas quais um trecho de DNA foi retirado de seu cromossomo e reinserido de forma invertida. O genoma de Venter apresenta 4 milhões de variações em comparação ao genoma do consórcio, incluindo 3 milhões de snips, quase 1 milhão de indels e 90 inversões.

"Esta é a primeira vez que alguém tem uma representação precisa de quanta variação há no genoma humano", disse Stephen W. Scherer, da Universidade de Toronto, um co-autor do estudo.

Biólogos estimaram que dois indivíduos seriam idênticos em 99,9% de seu DNA, mas o número verdadeiro que surge agora é bem menor, de cerca de 99,5%, disse Scherer.

O genoma está sendo disponibilizado publicamente no banco de dados operado pelo Centro Nacional para Informação Biotecnológica e é gratuito para qualquer uso. Venter disse que acrescentaria informação fenotípica à versão em seu site, o que significa registros médicos e outros dados para ajudar os cientistas a correlacionarem suas características físicas ao seu DNA.

O que é pouco entendido no momento sobre o genoma humano envolve principalmente as variações médicas que colocam as pessoas sob risco de doenças. Assim, a interpretação de um genoma traz muitas notícias adversas. Venter informa que possui variantes que aumentam seu risco de alcoolismo, doença arterial coronária, obesidade, mal de Alzheimer, comportamento anti-social e desordem de conduta.

Mas estas previsões estão longe de certas. À medida que mais genomas individuais forem decodificados, a informação neles se tornará mais valiosa, disse Venter, desde que as pessoas possam superar "os temores irracionais de verem seu código genético".

Apesar de Venter ter decodificado a seqüência de DNA herdada de ambos seus pais, ele ainda não sabe quais seqüências são de sua mãe e quais são de seu pai. A questão poderá ser resolvida com a análise do DNA de sua mãe, que está viva e com saúde, e o assunto está sendo considerado, disse Levy. Venter traçou três gerações de seus ancestrais e descobriu que os ancestrais de sua mãe e de seu pai vieram da Inglaterra.

No próximo mês, Venter publicará uma autobiografia, "A Life Decoded" (uma vida decodificada). O livro descreve as voltas que o levaram ao caminho improvável da pesquisa científica. "Rebelde e desobediente", como ele se descreve, ele dedicou sua juventude à busca por jovens mulheres e ao surfe na Califórnia, em detrimento de sua carreira acadêmica.

Ele foi convocado na época da Guerra do Vietnã e se alistou na Marinha. Devido à alta pontuação no exame de Q.I., lhe foi dada a opção de qualquer carreira na Marinha, de engenharia nuclear a eletrônica. Ele optou pelo hospital-escola, porque era o único curso que não exigia novo alistamento. Apenas tarde demais ele descobriu o motivo. Os membros da corporação no Vietnã freqüentemente não sobreviviam o suficiente para se realistarem - a média de vida dos médicos em campo era de seis semanas, ele escreve.

Aprendendo a manipular a burocracia da Marinha, ele conseguiu ser designado para o hospital da Marinha em Da Nang, onde as chances de sobrevivência eram melhores. Mas o trabalho era angustiante. Ele testemunhou a morte de várias centenas de soldados na sua mesa de operação, a maioria enquanto ele realizava massagem cardíaca ou tentava reanimá-los.

"Eu aprendi mais do que qualquer jovem de 20 anos deveria sobre triagem, sobre selecionar aqueles que você pode salvar daqueles pelos quais você não pode fazer nada exceto aliviar sua dor enquanto morrem", escreve Venter na autobiografia.

Ele escapou com vida do Vietnã e com um interesse em pesquisa médica. Com sua carência de perícia acadêmica, este foi um campo difícil para ele ingressar, mas em 1975 ele obteve seu Ph.D. No final dos anos 80, ele começou a deixar sua marca como um dos poucos cientistas capazes de extrair resultados úteis das primeiras máquinas de seqüenciamento de DNA que estavam aparecendo.

Ele foi o primeiro a seqüenciar o genoma de uma bactéria, a Hemophilus influenzae, apesar de seu pedido de subvenção ter sido recusado pelos Institutos Nacionais de Saúde sob conselho de especialistas, que diziam que seu método não funcionaria. Com o genoma humano, um prêmio ainda maior, o ritmo da competição foi intenso, especialmente quando sua abordagem se mostrou mais eficiente do que a escolhida por seus rivais.

No livro, Venter diz que os detratores difamaram seu trabalho, pressionaram outros cientistas a não cooperarem como ele e tentaram arduamente bloquear a publicação de seu trabalho, do qual anteriormente tentaram ser transformados em co-autores.

"Como a maioria dos empreendimentos humanos, a ciência é movida em grande parte pela inveja", ele escreve.

Venter nunca perdeu totalmente seu desrespeito juvenil pela autoridade e pelo establishment. Seu investimento em si mesmo - escolhendo seu próprio genoma para seqüenciar, batizando seu laboratório de Instituto J. Craig Venter - pode soar como vanglória, mas também pode ser visto como sinal de sobrevivência, de desafio aos establishments que ele acredita que tentaram esmagá-lo. Por mais irritante que possa parecer a alguns de seus colegas, ele tem um charme e habilidade pessoal para recrutar muitos pesquisadores altamente capazes para suas equipes.

Outro motivo para seu sucesso é sua habilidade para levantar recursos privados para atingir metas de pesquisa após a rejeição de seu pedido de subvenção pelos Institutos Nacionais de Saúde. O fato de um cientista de sua capacidade ter sido forçado a trabalhar fora do sistema de revisão de pares dos Institutos coloca a revisão de pares sob uma luz estranha. Caso seu genoma diplóide humano venha a se tornar o padrão, o sucesso será do tipo obtido pela perseverança e superação de grandes adversidades. George El Khouri Andolfato

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