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16/10/2007

Diabetes: uma complexidade de causas

The New York Times
Amanda Schaffer
Uma explosão de novas pesquisas está mudando enormemente a compreensão da diabetes pelos cientistas e dando novas pistas sobre como tratá-la.

A quinta principal causa de morte entre os americanos, com 73 mil mortes por ano, a diabetes é uma doença na qual o fracasso do corpo em regular a glicose, ou o açúcar do sangue, pode levar a complicações sérias ou até mesmo fatais. Até recentemente, a regulação da glicose -quanto açúcar está presente no sangue de uma pessoa, quanto é usado pelas células como combustível e quanto é liberado das reservas de energia- era considerada uma conversa entre poucos elementos-chave: o pâncreas, o fígado, músculos e gordura.

Agora, entretanto, a festa está provando ser bem mais barulhenta e complexa do que qualquer um tinha percebido antes.

Life Sciences Institute/University of Michigan via The New York Times 
Tecido adiposo de camundongo que passou por dieta com grande quantidade de gordura

Novas pesquisas sugerem que um hormônio do esqueleto, de todas as partes, pode influenciar a forma como o corpo lida com o açúcar. Crescentes evidências também demonstram que sinais do sistema imunológico, o cérebro e do sistema digestivo têm papéis importantes no controle do metabolismo da glicose e de lipídios. (Tais descobertas são relevantes principalmente para a diabetes do tipo 2, a mais comum, que surge na idade adulta.)

A atenção ao diálogo entre órgãos, células e moléculas diferentes representa uma "mudança muito importante do nosso paradigma" para compreensão de como o corpo lida com a glicose, disse o dr. C. Ronald Kahn, um pesquisador de diabetes e professor da Escola de Medicina de Harvard.

A característica definidora da diabetes é o açúcar elevado no sangue. Mas os motivos para a anormalidade do açúcar parecem "divergir tremendamente de uma pessoa para outra", disse o dr. Robert A. Rizza, um professor da Faculdade de Medicina da Clínica Mayo. O entendimento exato de quais sinais estão envolvidos, ele disse, aumenta a esperança do "fornecimento do atendimento certo para cada pessoa a cada dia, em vez de dar a todas o mesmo medicamento".

Em agosto, pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Colúmbia publicaram resultados surpreendentes mostrando que um hormônio produzido nos ossos podia ajudar a regular a glicose no sangue.

Quando o principal pesquisador, o dr. Gerard Karsenty, descreveu pela primeira vez os resultados em uma conferência, os cientistas presentes "ficaram pasmos com as implicações potenciais", disse o dr. Saul Malozowski, consultor sênior de pesquisa endocrinofisiológica do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, que não participou da pesquisa. "Aquilo surgiu de forma inesperada. As pessoas pensaram: 'Oh, isto é realmente novo'."

"Pela primeira vez, nós vemos que o esqueleto é na verdade um órgão endócrino", produzindo hormônios que atuam fora dos ossos.

Em um trabalho anterior, Karsenty mostrou que a leptina, um hormônio produzido pela gordura, é uma importante reguladora do metabolismo ósseo. Neste trabalho, ele testou a idéia de que a conversa era bidirecional. "Nossa hipótese era de que se a gordura regula os ossos, os ossos basicamente devem regular a gordura", ele disse.

Trabalhando com camundongos, ele descobriu que uma substância já conhecida que é produzida pelos ossos, chamada osteocalcina, atuava sinalizando as células de gordura assim como o pâncreas. O efeito líquido é melhorar como os camundongos secretam e lidam com a insulina, o hormônio que ajuda o corpo a transferir a glicose da corrente sangüínea para as células dos músculos e fígado, onde pode ser usada para energia ou armazenada para uso futuro. A insulina também é importante na regulação dos lipídios.

Na diabetes do tipo 2, os corpos dos pacientes deixam de seguir as orientações do hormônio. Suas células são resistentes a insulina e a glicose no sangue aumenta. Com o tempo, a produção de insulina no pâncreas também diminui.

Karsenty descobriu que nos camundongos propensos à diabetes do tipo 2, um aumento na osteocalcina tratou dos problemas gêmeos da resistência à insulina e baixa produção de insulina. Isto é, ela tornou os camundongos mais sensíveis à insulina e aumentou a produção de insulina neles, reduzindo o açúcar no sangue. Como um bônus, ela também ajudou camundongos obesos a perderem peso.

Se a osteocalcina trabalhar de forma semelhante nos seres humanos, ela poderá se transformar em um "novo tratamento único" para a diabetes do tipo 2, disse Malozowski. (A maioria dos medicamentos para diabetes ou eleva a produção de insulina ou aumenta a sensibilidade a ela, mas não ambas. Os medicamentos que aumentam a produção tendem a agravar a resistência à insulina.)

Uma deficiência em osteocalcina também poderia ser a causa da diabetes do tipo 2, disse Karsenty.

Outro recente suspeito na regulação da glicose é o sistema imunológico. Em 2003, os pesquisadores de dois laboratórios descobriram que tecido adiposo de camundongos obesos continha um número anormalmente alto de macrófagos, as células imunológicas que contribuem para a inflamação. A descoberta atiçou a curiosidade dos pesquisadores. "Eu me lembro de ter lido o artigo e pensado: 'Uau, veja só todos estes macrófagos. O que estão fazendo?'" disse o dr. Jerrold M. Olefsky, da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia, em San Diego.

Os cientistas há muito suspeitavam que a inflamação estava de alguma forma relacionada à resistência à insulina, que precede quase todos os casos de diabetes do tipo 2. No início dos anos 1900, às vezes eram ministradas aos diabéticos altas doses de aspirina, que é um antiinflamatório, disse Olefsky.

Apenas nos últimos anos a pesquisa da relação entre obesidade, inflamação e resistência à insulina se tornou "realmente quente", disse Alan R. Saltiel, diretor do Instituto de Ciências da Vida da Universidade de Michigan.

Muitos pesquisadores concordam que a obesidade é acompanhada por um estado de baixa inflamação crônica, na qual algumas células imunológicas são ativadas, e que esta pode ser a principal causa da resistência à insulina. Eles também concordam que o principal tipo de célula responsável pela inflamação é o macrófago, disse Saltiel.

Mas ainda restam grandes perguntas, ele disse: "Por que estes macrófagos são atraídos para a gordura, fígado e músculo? O que eles estão fazendo? O que estão secretando? Que outras células imunológicas estão lá?"

Novas pesquisas também sugerem que "nem todos os macrófagos são iguais", acrescentou Saltiel. Parece haver "bons e maus" competindo no tecido adiposo, com conseqüências potencialmente grandes para a inflamação e diabetes.

Enquanto isso, a promessa de compostos antiinflamatórios como tratamento continua a chamar atenção. "Certas proteínas celulares antiinflamatórias podem agora ser novos alvos importantes para a descoberta de um medicamento para tratamento da diabetes", disse Olefsky. Mas enfraquecer o sistema imunológico também é potencialmente arriscado, ele notou: "Se houver uma inibição do caminho inflamatório do macrófago, isto seria bom para a resistência à insulina e para a diabetes. Mas poderia não ser bom para uma suscetibilidade a infecções".

Uma grande meta é o desenvolvimento de uma droga que elimine apenas o componente específico da inflamação em macrófagos que leva à resistência à insulina, sem causar outros efeitos colaterais.

Uma classe de medicamentos atuais, chamados tiazolidinedionas, pode funcionar em parte na redução da inflamação, que por sua vez pode melhorar a sensibilidade à insulina. Mas um exemplo desta classe, a droga Avandia, também provou aumentar o risco de ataques cardíacos.

Outro participante na conversão de glicose é o cérebro. Há muito se suspeita de seu papel. Há mais de um século, o fisiologista francês Claude Bernard sugeriu que o cérebro era importante na regulação do açúcar no sangue. Ele perfurou os cérebros de animais de laboratório em áreas específicas e conseguiu desregular o metabolismo do açúcar no sangue deles, os tornando diabéticos.

Mas por anos, virtualmente ninguém deu continuidade a este trabalho, disse Kahn, de Harvard.

As pessoas consideravam a glicose como um combustível chave para o cérebro, disse Khan, mas não exploraram o papel do cérebro na regulação da glicose.

Apenas recentemente, com técnicas de laboratório mais avançadas, este papel foi definitivamente estabelecido e expandido.

As atuais técnicas genéticas, disse Rizza, da Clínica Mayo, são o que "realmente avançaram o processo".

Por exemplo, assim que cientistas desenvolveram a capacidade de manipular camundongos para que carecessem de determinados receptores em tecidos específicos, eles puderam mostrar que os camundongos sem receptores de insulina no cérebro não conseguiam regular a glicose de forma apropriada e desenvolviam diabetes, disse Kahn, cujo laboratório publicou este trabalho inovador em 2000.

Outros pesquisadores mostraram que ácidos graxos livres, assim como o hormônio leptina, produzido pelo tecido adiposo, sinalizavam diretamente para uma parte do cérebro chamada hipotálamo, que também regula o apetite, temperatura e impulso sexual.

E vários recentes estudos sugerem que a sinalização direta da própria glicose aos neurônios no hipotálamo também é crucial para a regulação normal do açúcar no sangue em camundongos.

"Se o cérebro recebe a mensagem de que você tem quantidades adequadas destes hormônios e nutrientes, ele conterá a produção de glicose pelo fígado e manterá a glicose no sangue relativamente baixa", disse o dr. Michael W. Schwartz, um professor da Universidade de Washington. Mas se o cérebro sentir quantidades inadequadas, ele continuou, ele "ativará respostas que fazem com que o fígado produza mais glicose, e novas evidências sugerem que isto contribui para a diabetes e para a metabolismo deficiente da glicose".

O cérebro, portanto, parece estar atento -e avaliando e tentando entender- o coro de sinais da insulina, leptina, ácidos graxos livres e da própria glicose. Em resposta, ele parece enviar sinais para o fígado e células musculares por vários nervos, apesar de mecanismos adicionais provavelmente estarem envolvidos. O sistema digestivo também parece interferir, disse Rizza, acrescentando que para ele, este aspecto da regulação do açúcar veio como "a maior surpresa de todas".

"O alimento é processado no sistema digestivo, então é claro que é preciso procurar lá" por moléculas envolvidas na regulação da glicose, ele disse. "Mas poucas pessoas perceberam isto até muito recentemente."

Hormônios do intestino delgado chamados incretinas conversam diretamente com o cérebro e pâncreas de formas que ajudam a reduzir o açúcar no sangue e a fazer animais e pessoas comerem menos e perderem peso, disse Rizza.

Várias moléculas que imitam as incretinas ou as impedem de se degradarem estão passando por testes clínicos. Duas destas drogas foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA), a agência reguladora de medicamentos e alimentos dos Estados Unidos: o Byetta, uma incretina sintética, da Amylin Pharmaceuticals e Eli Lilly; e o Januvia, da Merck, que inibe a destruição da incretina GLP1. (Rizza é consultor da Merck, mas disse que todas as taxas de consultoria vão para a Clínica Mayo para ensino e pesquisa.)

Ainda assim, pode ser difícil prever como medicamentos diferentes interagirão no corpo. E muitos candidatos promissores apresentarão efeitos colaterais -conversando de forma benéfica com um órgão, mas de forma problemática com outro.

"O quadro está ficando mais e mais complicado", disse Saltiel. "E antes já era bem complicado." George El Khouri Andolfato

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