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14/12/2007

Perfil: para pesquisador de células, correr risco está nos genes

The New York Times
Martin Fackler

Em Kyoto, Japão
A inspiração pode aparecer em lugares inesperados. O dr. Shinya Yamanaka a encontrou enquanto estava olhando por um microscópio na clínica de fertilidade de um amigo.

Yamanaka era um professor assistente de farmacologia que estava fazendo uma pesquisa envolvendo células-tronco embrionárias quando fez uma visita social à clínica, há cerca de oito anos. A convite do amigo, ele olhou pelo microscópio um dos embriões humanos armazenados na clínica. O vislumbre mudou sua carreira científica.

"Quando vi o embrião, eu repentinamente percebi que não havia muita diferença entre ele e minhas filhas", disse Yamanaka, 45 anos, pai de duas meninas e atualmente um professor no Instituto de Ciências Integradas de Material Celular, na Universidade de Kyoto. "Eu pensei, nós não podemos continuar destruindo embriões para nossa pesquisa. Deve haver outro meio."

Masafumi Yamamoto/The New York Times 
Yamanaka (de pé) com membros de sua equipe de pesquisa na Universidade de Kyoto

Após anos de busca, e às vezes quase desistindo em desespero, Yamanaka pode ter encontrado tal alternativa. No mês passado, o dele foi um dos dois grupos de pesquisadores a anunciar de forma independente a transformação bem-sucedida de células de pele adultas no equivalente a células-tronco embrionárias humanas, sem o uso de um embrião de fato. O outro grupo foi liderado por James A. Thomson, da Universidade de Wisconsin, um dos primeiros cientistas a isolar as células-tronco embrionárias humanas.

Yamanaka também demonstrou previamente esta técnica em camundongos, técnica que depois outros cientistas começaram a empregar em células humanas. Seu trabalho com camundongos foi saudado como um avanço, pois oferecia uma forma de contornar as espinhosas questões morais que retardavam o estudo das células-tronco. As células-tronco, uma espécie de célula para todas as finalidades e que aparece brevemente nos novos embriões, contêm a promessa de ajudar na pesquisa de doenças atualmente incuráveis e novos tratamentos médicos promissores, como o crescimento de tecidos substitutos para pacientes. Mas seu uso tem provocado fortes objeções porque, até agora, as células só podiam ser obtidas com a destruição de embriões humanos.

Yamanaka é amplamente creditado como sendo o primeiro a ter a idéia de reprogramar células adultas para se comportarem como células-tronco em seu trabalho com camundongos. A principal dificuldade de sua idéia era adicionar genes chamados reguladores mestres aos cromossomos das células de pele. Estes genes podem mudar o comportamento da célula ao ativarem e desativaram outros genes.

O resultado foi saudado nos Estados Unidos, onde o governo federal se recusa a financiar grande parte da pesquisa de células-tronco. Mas também está sendo saudado no Japão por um motivo adicional: como um sinal de que o país pode finalmente estar amadurecendo como centro de pesquisa científica. Nas últimas décadas, o Japão vem tentando reverter sua imagem de décadas de ser forte na fabricação de aparelhos, mas fraco em ciência básica.

"Esta é a primeira vez que pesquisa médica de importância mundial foi feita totalmente no Japão", disse o dr. Hitoshi Niwa, do Centro Riken para Biologia de Desenvolvimento, em Kobe. "Ninguém antes pensou em produzir células-tronco desta forma. É uma direção totalmente nova."

Abrir seu próprio caminho parece ser algo natural para Yamanaka, que tem uma reputação em sua universidade de ser uma espécie de excêntrico criativo. Alto e magro, Yamanaka tem um rosto de garoto e uma queda por se vestir de forma casual, o que lhe dá um ar de estudante de pós-graduação. Ele freqüentemente tempera suas palestras com piadas, um toque americano que é menos comum no meio acadêmico japonês. Os estudantes também mencionam seu apreço por esportes, dizendo que ele é freqüentemente visto nadando na piscina do campus ou correndo ao longo do rio.

Um viciado em trabalho assumido, Yamanaka trabalha rotineiramente de 12 a 16 horas por dia. Ele é conhecido no campus por se recusar a se juntar aos colegas para almoçar, preferindo comer sozinho para poder continuar trabalhando. Ele também é conhecido por ser exigente, mas agradável com os 25 membros de sua equipe de pesquisa, a maioria estudantes universitários e pesquisadores de pós-doutorado.

O sucesso deu a Yamanaka um gosto de celebridade, o que ele parece não ter apreciado totalmente. Desde que anunciou seu trabalho, um fluxo constante de jornalistas japoneses passa por sua sala e pelos dois laboratórios lotados na Universidade de Kyoto. Em uma entrevista em seu escritório, ele mostrou um pouco de impaciência ao dizer estar cansado de toda a atenção, porque ela o afasta de sua pesquisa.

Quando perguntado sobre a fonte de seu sucesso, Yamanaka disse ser sua disposição de correr riscos. Sua carreira é de fato incomum segundo os padrões japoneses. Enquanto muitos cientistas daqui passam carreiras inteiras no rígido mundo acadêmico, Yamanaka iniciou sua vida profissional na escola de medicina, onde estudou para se tornar um cirurgião ortopédico.

Ele disse que seu interesse em ortopedia veio das experiências de crescer na cidade de Osaka, no oeste, onde fazia visitas freqüentes ao hospital por ossos quebrados em jogos de rúgbi e no judô. Mas ele optou pela pesquisa em vez da prática médica por causa da liberdade que propiciava, tanto para correr riscos quanto para seguir caprichos, algo que não poderia fazer tratando pacientes.

"Eu gosto da liberdade de pesquisa", ele disse. "Além disso, se fracassar na ciência, eu sei que posso sobreviver porque tenho um diploma de medicina. Esta é minha apólice de seguro."

Niwa e outros disseram que um dos maiores feitos de Yamanaka não foi apenas a idéia de usar a reprogramação, mas também a velocidade com que a usou para criar células-tronco, primeiro em camundongos e depois em seres humanos. Um desafio foi imaginar que genes reprogramariam as células humanas. Com centenas de genes candidatos, o número de combinações possíveis era quase infinito.

Yamanaka disse que estreitou o campo com um método bastante não científico: ele empregou uma suposição informada.

Ele disse que usou seus instintos, assim como a pesquisa publicada de outros cientistas, para escolher os 24 genes mais promissores. No laboratório, ele descobriu que os 24 realmente continham os quatro genes que poderiam reprogramar as células adultas em células-tronco.

"Escolher aqueles 24 genes iniciais foi quase como comprar um bilhete de loteria", ele lembrou. "Eu apenas tive sorte. Eu comprei o bilhete certo."

Outro desafio foi adaptar o método de reprogramação, que ele desenvolveu com células de camundongo, para as células humanas.

Ele fracassou por meses e a certa altura até mesmo voltou aos 24 genes iniciais para ver se as células humanas precisavam de uma combinação diferente de genes reguladores mestres do que a dos camundongos. Ele também começou a experimentar com mudanças aparentemente menores, como mudar a solução de cultura em forma de gel na qual as células são cultivadas. Foram as pequenas mudanças que funcionaram, finalmente lhe permitindo reprogramar as células de pele humanas com os mesmos quatro genes.

"Se você tivesse feito a pergunta em junho, eu teria dito que os mesmos quatro genes não funcionariam em seres humanos", ele disse.

Apesar de seu avanço, o procedimento tem falhas, incluindo a tendência das células-tronco recém-criadas se tornarem cancerosas, um risco com as células-tronco em geral, mas aumentada porque Yamanaka usou um conhecido gene causador de tumor. O risco de câncer é um motivo para a terapia com células-tronco ainda parecer uma possibilidade distante; a pesquisa com células-tronco mostra uma promessa mais imediata como uma forma de buscar ciência básica.

Desde o anúncio da descoberta no mês passado, Yamanaka já adotou uma medida para reduzir o risco de câncer. Na edição de 30 de novembro da "Nature Biotechnology", ele anunciou que mesmo sem usar o gene de câncer, ele ainda assim foi capaz de reprogramar as células, e com uma incidência muito menor de câncer.

Ele disse que o maior problema restante é o uso de retrovírus no procedimento para inserir os genes nos cromossomos da célula. Os retrovírus são um tipo de vírus que também pode causar mutações em células adultas, as tornando cancerosas. Yamanaka disse que sua próxima meta de pesquisa é reprogramar sem o uso de retrovírus.

Yamanaka também deseja estabelecer uma colaboração comercial entre sua universidade e uma empresa privada pra usar imediatamente as células-tronco em pesquisa de laboratório para a criação de medicamentos novos e mais poderosos. O atual risco de câncer não é um problema desde que as células sejam usadas em uma placa de petri, e não transplantadas em seres humanos, ele disse.

"Eu quero descobrir formas de colocar as células-tronco em uso rapidamente", ele disse.

Yamanaka disse que foi na escola de medicina que ele descobriu o amor pelo trabalho em laboratório, como um estudante que ajudava nas autópsias e na pesquisa do alcoolismo. Após se formar, ele buscou um doutorado em farmacologia pela Universidade Municipal de Osaka em vez de dar início à prática.

Seu interesse em genética surgiu quando se deparou com um estudo sobre camundongos geneticamente modificados, conhecidos como camundongos nocaute. Ele recordou de como se sentiu fascinado com a noção de substituição de genes, que parecia uma forma bem mais precisa de tratamento do que os medicamentos convencionais que estudava na época.

O melhor lugar para aprender sobre genética e camundongos nocaute eram os Estados Unidos, onde Yamanaka não tinha amigos nem contatos. Ele disse que enviou cerca de 30 cartas para universidades americanas e especialistas cujos nomes ele tirou de revistas científicas. Uma das poucas que responderam foi a Universidade da Califórnia, em San Francisco, que lhe ofereceu um posto de pós-doutorado em 1993.

Em 1996, ele voltou para a Universidade Municipal de Osaka, trazendo consigo uma coleção de camundongos nocaute. Mas como professor assistente no departamento de farmacologia, ele recebia pouco financiamento e contava apenas com uma única cadeira em um laboratório compartilhado.

"Eu fiquei tão deprimido com a falta de apoio que considerei desistir", ele disse. "Ninguém me entendia."

Em 1999, sua carreira obteve um avanço quando ele foi contratado por outras universidades, incluindo a Universidade de Kyoto em 2004, que estavam dispostas a lhe dar um laboratório e mais dinheiro. Aproximadamente ao mesmo tempo, ele disse, ele visitou a clínica de fertilidade de seu amigo. A visita o inspirou a encontrar uma forma de contornar as questões morais que atrapalhavam a pesquisa de células-tronco, não apenas nos Estados Unidos mas também no Japão, onde o Ministério da Educação impôs restrições severas ao uso de embriões.

De fato, as restrições são tão severas que ele disse que não pode usar embriões humanos em seus laboratórios daqui. Em vez disso, a pesquisa envolvendo embriões humano é realizada na Universidade da Califórnia, em San Francisco, onde ele mantém um pequeno laboratório com duas pessoas. Ele disse que nunca manipulou células embrionárias humanas pessoalmente, e que o laboratório americano as usa apenas para verificar se as células adultas reprogramadas estão se comportando como verdadeiras células-tronco.

"Não há como conseguir no momento o uso de alguns embriões", ele disse. "Mas minha meta é não precisar usá-los." George El Khouri Andolfato

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