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04/08/2008

Estudos sobre esquizofrenia encontram novos obstáculos

The New York Times
Nicholas Wade
Dois grupos de pesquisadores que buscam os genes responsáveis pela esquizofrenia, com um empenho de escala até então inédito, encontraram novas variações genéticas que apontam para uma compreensão diferente da doença.

As variações descobertas pelos dois grupos, um deles liderado pelo Dr. Kari Stefansson da Decode Genetics da Islândia e o outro pela Dr. Pamela Sklar do Hospital Geral de Massachusetts, são raras. Elas aumentam substancialmente o risco da esquizofrenia, mas são responsáveis apenas por uma fração mínima do número total de casos.

Até agora se obteve pouco sucesso em encontrar variações genéticas comuns ligadas à esquizofrenia. Além disso, as novas descobertas mostram que é mais provável que a doença se deva a um grande número de variações genéticas, todas elas muito raras, em vez de a uma série de variações comuns.

"O que as pesquisas estão começando a demonstrar é que boa parte do risco de doenças cerebrais se deve às mutações raras", disse Stefansson. As três variações genéticas descobertas por esse grupo e pelo de Sklar envolvem a perda, através de mutações, de grandes seções do DNA de locais específicos do genoma do paciente.

O relatório do grupo, publicado na Internet na quarta-feira (30) pela revista científica Nature, segue uma descoberta feita em março por pesquisadores da Universidade de Washington em Seattle, de que as mutações e duplicações raras de DNA estão bastante presentes na esquizofrenia.

O novo foco de pesquisa nas mutações raras sugere que a seleção natural é altamente eficaz em remover da população os genes causadores da esquizofrenia. Apesar de a seleção natural funcionar contra a doença, de acordo com essa nova idéia, a esquizofrenia continua a surgir porque é desencadeada por uma enxurrada de novas mutações que ocorrem a todo o tempo na população.

"Nós procuramos por variações genéticas comuns na esquizofrenia e não encontramos praticamente nada", disse o Dr. David Goldstein, geneticista da Duke University e co-autor do estudo ao lado de Stefansson. "Isso significa que a seleção natural fez um bom trabalho em eliminá-las, e restaram apenas as variações genéticas raras, um fluxo constante delas, como a principal causa da doença."

"Esse também pode ser o caso de outras doenças cerebrais", disse Goldstein, "porque o bom funcionamento cognitivo depende de um sistema altamente complexo, e há muitas formas diferentes de danificá-lo." Uma maneira óbvia pela qual a seleção natural age contra a doença está no fato de que os esquizofrênicos tem menos filhos. "As doenças cerebrais são o campo onde encontramos a maior evidência de seleção natural negativa", disse Stefansson a respeito da descoberta que ele achou surpreendente. "Eu imaginava que o cérebro era um órgão supérfluo no que diz respeito ao sucesso reprodutivo", disse.

Estabelecer tratamentos para a esquizofrenia pode ser ainda mais difícil se a doença for causada por cerca de duas mil variações genéticas raras, digamos, em vez de por apenas 20 genes comuns. Mas vários especialistas dizem que ainda é cedo demais para saber se a doença é causada por uma combinação de variações genéticas raras e comuns e se isso pode afetar a busca de tratamentos.

A procura de variações genéticas comuns na esquizofrenia, todavia, não tem obtido sucesso até agora, mas não por falta de tentativas. Houve mais de mil estudos, que envolveram 3.608 variações genéticas.

Mas após a reunião de todos os dados, apenas 24 dessas variações se revelaram estatisticamente significativas, de acordo com uma análise publicada na última edição da Nature Genetics feita por um grupo liderado pelo Dr. Lars Bertram do Hospital Geral de Massachusetts.

A maioria dos primeiros estudos envolvia poucos pacientes e se concentrava nas mutações consideradas plausíveis, uma abordagem que raramente tem sucesso. Um método novo e mais frutífero consiste em pesquisar todo o genoma, sem nenhuma concepção prévia, estratégia possibilitada pelos novos chips de genes e por uma base de dados de variações genéticas humanas conhecida como hapmap.

Mas mesmo esses estudos de ampla associação de genoma obtiveram pouco sucesso em descobrir variações genéticas comuns relacionadas com a doença. Cinco desses estudos sobre esquizofrenia foram concluídos agora, e um dos mais extensos não encontrou nenhuma variação comum, disse Bertram.

Os consórcios de pesquisa liderados por Stefansson e Sklar ainda estão procurando por variações comuns, mas divulgaram as mutações raras agora porque elas eram muito proeminentes, afirmou Sklar.

Caso a maior parte do fator genético da doença esteja ligada a múltiplas variações raras, a tarefa de encontrar um tratamento genérico deverá ser bem mais difícil do que se apenas algumas variações comuns estivessem envolvidas. Stefansson explicou, todavia, que não é esse o caso.

"Tudo o que se precisa é descobrir como as mutações são reguladas", disse. "A concepção de que essa é uma situação mais difícil simplesmente não é correta."

Dr. Thomas Insel, diretor do Instituto Nacional de Saúde Mental, falou que esse novo cenário pode complicar o desenvolvimento de diagnósticos genéticos para a esquizofrenia, mas não necessariamente suas terapias.

"Se for possível entender o mecanismo da doença", explicou Insel, "será possível estabelecer novos tratamentos. Então acredito que isso é um grande avanço, e não um sinal de desesperança." Eloise De Vylder

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