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30/12/2009

Na guerra contra o câncer, velhas ideias podem levar a novas direções

The New York Times
Gina Kolata
Mina Bissell nunca esquecerá de como foi tratada por um proeminente cientista em visita ao Laboratório Nacional Lawrence Berkeley, onde ela trabalhava. Ela lhe deu um trabalho que tinha recém-publicado sobre a gênese do câncer.

"Ele pegou o trabalho, o segurou sobre um cesto de lixo e disse: 'O que você quer que eu faça com isso?' Então o largou no cesto."

Isso foi há 20 anos. De lá para cá, Bissell e alguns outros têm lutado pela aceitação do que parece ser uma ideia radical: mutações genéticas fazem parte do processo do câncer, mas as mutações por si só não são suficientes. O câncer envolve uma interação entre as células cancerosas e o tecido ao redor.

A ideia parecia desordenada e excessivamente complicada. E os genes do câncer pareciam comparativamente bem definidos. De forma que era frequentemente ignorada ou rejeitada enquanto os pesquisadores se concentravam nos genes e em células cancerosas isoladas, cultivadas em placas de Petri nos laboratórios.

Agora, entretanto, mais e mais pesquisadores estão mergulhando nessas profundezas turvas, estudando os tumores em seus ambientes celulares. E, assim que o fazem, eles dizem, eles podem explicar muitas anomalias do câncer. O novo foco no ambiente do câncer, dizem os pesquisadores, é uma grande mudança de pensamento a respeito do por que o câncer ocorre e como detê-lo.

Até o momento a pesquisa não levou a uma cura e os cientistas esperam que serão necessários anos para seus esforços darem frutos reais -se é que darão.

Mas à medida que a guerra contra o câncer se arrasta, quase 40 anos após seu início, os cientistas dizem que novas direções são urgentemente necessárias. A taxa de mortalidade mal se alterou para a maioria dos cânceres e a estratégia de mutação genética até o momento teve um efeito limitado. Isso ocorre provavelmente porque as células cancerosas possuem muitas anormalidades genéticas. Se um gene com mutação é atacado, outros assumem seu lugar.

Assim, alguns pesquisadores estão voltando seus olhos para ideias antes desdenhadas como folclore -uma lesão na mama poderia levar ao câncer, uma infecção poderia alimentar células cancerosas, um sistema imunológico fraco poderia levar à disseminação do câncer. Eles também dizem que uma nova abordagem poderia ajudar a explicar mistérios, como o motivo para a taxa de câncer de mama despencar quando as mulheres param de tomar hormônios para a menopausa. Uma resposta poderia ser a de que a terapia hormonal muda as células normais da mama e pode permitir que alguns tumores minúsculos escapem dos dutos de leite onde o câncer de mama começa.

A ideia básica - ainda em estágios experimentais - é de que as células cancerosas não podem se transformar em um tumor mortal sem a cooperação de outras células próximas. Este pode ser o motivo para as autópsias repetidamente encontrarem na maioria das pessoas que morrem de outras causas que não o câncer, pelo menos alguns tumores minúsculos em seus corpos, que antes não foram notados. Segundo o pensamento atual, os tumores são mantidos sob controle, sem causar mal.

Também pode significar que os cânceres crescem em parte porque as células normais que os cercam permitiram que escapassem. Também pode significar uma nova forma de se pensar em um tratamento: o câncer poderia ser mantido sob controle ao impedir que as células saudáveis ao redor dele sucumbam.

"Pense nisso como um garoto em um bairro ruim", disse a dra. Susan Love, uma cirurgiã de câncer de mama e presidente da Fundação de Pesquisa Susan Love. "Você pode tirar o garoto do bairro e colocá-lo em um ambiente diferente, de forma que ele se comportará de forma totalmente diferente."

"É empolgante", acrescentou Love. "O que significa, se toda essa coisa do ambiente estiver certa, é que poderíamos reverter o câncer sem a necessidade de matar as células. Isso abriria toda uma nova forma de se pensar no câncer, que seria muito menos agressiva."

Algumas empresas estão atentas. A Genentech, por exemplo, está investigando a forma como alguns cânceres de pele, ovário, cólon e cérebro sinalizam para as células ao redor para promover o crescimento do câncer. A empresa tem uma droga experimental que ela espera que possa bloquear essa sinalização.

Outras estão estudando drogas como estatinas ou anti-inflamatórios que possam afetar os sinais entre os cânceres e as células ao redor. Mas, segundo o dr. Robert Weinberg, um pesquisador de câncer do MIT, "esta não é uma agenda científica claramente articulada, em grande parte porque nós ainda sabemos muito pouco a respeito desses sinais e como são controlados".

Os pesquisadores são cautelosos. Eles, mais do que qualquer um, conhecem os becos sem saída da pesquisa do câncer ao longo das últimas décadas. E ninguém está sugerindo que controlar o ambiente do tumor irá, por si só, curar o câncer.

E não estão descartando genes causadores de câncer. Mas mesmo alguns que fizeram carreira estudando genes do câncer dizem que o ambiente do tumor não mais pode ser ignorado.

"Eu sou um geneticista de câncer despudorado", disse o dr. Bert Vogelstein, diretor do Centro Ludwig para Genética do Câncer e Terapêutica, na Johns Hopkins. "As alterações genéticas nas células cancerosas são a causa próxima da malignidade."

Mas, disse Vogelstein, "não se pode entender plenamente esse mal a menos que se entenda" o ambiente do tumor.

Pode ser uma interação recíproca, especialmente à medida que os cânceres crescem e se tornam mais avançados. As células ao redor podem permitir o início do câncer, mas assim que o fazem, os cânceres parecem mudar as células ao redor para ajudar a alimentar seu crescimento.

"Essa noção não será uma ideia apenas passageira", disse Weinberg, que, em 1981, descobriu o primeiro oncogene humano, um gene que ocorre naturalmente e que, quando sofre mutação, pode causar câncer.

E Bissell agora é saudada como uma heroína, com um prêmio que leva seu nome.

"É possível criar uma mudança de paradigma", escreveu a Federação das Sociedades Americanas de Biologia Experimental em uma carta anunciando que ela tinha conquistado seu prêmio de Excelência em Ciência de 2008.

O dr. Barnett Kramer, diretor associado para prevenção de doenças dos Institutos Nacionais de Saúde, descobriu recentemente um trabalho que o surpreendeu. Ele foi publicado na revista médica "The Lancet" em 1962, cerca de uma década antes da guerra contra o câncer ser anunciada pelo presidente Richard M. Nixon. Nele, o dr. D.W. Smithers, na época do Royal Marsden Hospital em Londres, argumentava que o câncer não era uma doença causada por uma célula inimiga que se divide e se multiplica até destruir seu hospedeiro. Em vez disso, ele dizia, o câncer pode ser uma desordem na organização celular.

"O câncer é uma doença das células tanto quanto um congestionamento é uma doença de carros", escreveu Smithers. "Uma vida inteira de estudos do motor de combustão interna não ajudaria ninguém a entender nossos problemas de trânsito."

Kramer disse: "Quem me dera ter lido este trabalho no início da minha carreira. Aqui estamos, 46 anos depois, ainda lutando com questões que este autor previu que ainda estaríamos enfrentando".

Outros dizem que o tempo simplesmente não era o certo para essas ideias. Eles sabem porque foram ridicularizados quando as apresentaram.

Bissell disse que lutou por décadas para encontrar aceitação para suas ideias.

Ela não foi a única. Em 1975, não muito depois de Bissell iniciar seu trabalho, outra cientista publicou um experimento seminal difícil de refutar, que parecia indicar que as células cancerosas poderiam se transformar em normais no ambiente certo.

A cientista, Beatrice Mintz, do Fox Chase Cancer Center na Filadélfia, inseriu células cancerosas de camundongos em embriões de camundongos. Os embriões se desenvolveram em camundongos com células do câncer, um teratocarcinoma, e células do embrião original. As células cancerosas certamente foram incorporadas no embrião do camundongo, mas foram desarmadas, se desenvolvendo normalmente. Mas as mesmas células cancerosas se espalham e matam um camundongo adulto se forem injetadas sob a pele ou no abdome.

"Foi uma experiência sensacional", disse Mintz.

Bissell também considerou a experiência sensacional. Mas ela queria saber por que as células se tornam tumores mortais em uma localização e não em outra.

Na época, ela estava trabalhando com o vírus do sarcoma de Rous (RSV na sigla em inglês), que causa tumores fatais em frangos quando inseridos nas células. Então, um de seus colegas de pós-doutorado, David Dolberg, descobriu estudos sugerindo que o vírus do câncer se comportaria de forma diferente em embriões de frango.

Eles injetaram o vírus em embriões. Os velhos estudos estavam corretos.

"Isso significa que se você colocar os vírus nas células de um embrião, você não obtém um câncer", disse Bissell. "Mas se colocar em um frango, você obtém."

O estudo de Bissell e Dolberg - aquele que o cientista visitante jogou no cesto de lixo, o considerando ridículo e claramente equivocado - foi publicado na revista "Nature" em 1984. Aquele cientista não foi o único que o ridicularizou, disse Bissell.

Ela interpreta a resposta com a sociologia da ciência.

"As pessoas que são bem-sucedidas ficam revestidas de suas ideias", disse Bissell. "Torna-se extraordinariamente difícil a penetração de novas ideias."

Mas para ela, as experiências com o RSV foram um chamado de despertar.

Células dormentes despertadas
Em seguida, Bissell realizou uma experiência que deu certa credencial a uma velha ideia frequentemente desprezada.

Repetidamente, médicos e pacientes contam histórias de ferimentos que parecem gerar um câncer. Uma lesão na mama, uma operação, e repentinamente o câncer decola. Pode não significar nada, apenas um esforço para explicar o aparentemente inexplicável.

Mas algumas histórias terminam em publicações. Por exemplo, disse o dr. Michael Baum, um professor emérito de cirurgia da University College London, há um relato de oito homens com câncer testicular avançado que passaram por cirurgia para remoção dos tumores, seguida por uma "exacerbação repentina e dramática da doença". Estudos em animais encontraram efeitos semelhantes, disse Baum.

E no câncer de mama, ele disse, há observações de mulheres cujo câncer acelerou após cirurgia na mama, assim como modelos matemáticos que indicam que cirurgia no local de um tumor dormente pode estimular seu crescimento. Em alguns casos incomuns, inflamação crônica, como pode acontecer com os vírus da hepatite B e C, por exemplo, pode levar ao câncer. A hipótese atual é de que uma inflamação crônica do fígado pode afetar a arquitetura normal das células, permitindo o florescimento de cânceres dormentes.

Mais provavelmente, se ferimentos ou inflamações afetam, isso acontece apenas sob condições incomuns e se cânceres minúsculos já estiverem presentes no local do ferimento. Foi o que aconteceu quando Bissell realizou uma experiência com frangos.

Ela sabia que quando injetava nos frangos o RSV, o vírus causador de câncer, a ave desenvolvia um enorme tumor no local da injeção. Mas Bissell injetava os vírus no sangue da ave. Por que os tumores não se espalhavam por toda a parte?

"O que fazemos quando injetamos?" raciocinou Bissell. "Bem, nós causamos um ferimento. Nós injetamos o vírus em uma das asas e obtemos um tumor enorme. O que aconteceria se injetássemos o vírus em uma asa e feríssemos a outra?"

Ela tentou. Um enorme tumor cresceu onde ela injetou o vírus e outro cresceu na outra asa, onde ela causou um ferimento.

Os pesquisadores não estão dizendo que infecções, cortes simples ou a maioria das cirurgias de câncer causarão a doença ou farão a existente se espalhar. Mais provavelmente, se há um efeito, ele acontece apenas se cânceres minúsculos já estiverem presentes no local de um ferimento.

"Obviamente, é mais do que apenas uma cirurgia", disse Love. "A maioria das pessoas que passa por cirurgia não enfrenta nenhum problema."

Mas, ela disse, os resultados dizem que se as pessoas tiverem uma escolha entre uma cirurgia mais invasiva ou menos - uma laparoscopia contra uma cirurgia aberta, por exemplo - elas poderiam optar pela menos invasiva.

"E eu digo isso como uma cirurgiã que gosta de inserir as mãos e mexer nas coisas", acrescentou Love.

Kramer disse que isso faz sentido, mas acrescentou: "Eu evitaria operações? Não. Eu não acho que a evidência é boa o bastante".

Um maior risco do que ferimentos, disse Bissell, é o simples envelhecimento, no qual a arquitetura da célula se desfaz, o motivo para as pessoas começarem a ter rugas, por exemplo. E pode ser o motivo para a maior parte dos casos de câncer ocorrer em pessoas mais velhas.

"Eu acho que, infelizmente, este é um problema fundamental no câncer", disse Bissell. "Infelizmente, nós ainda não descobrimos o que fazer a respeito do envelhecimento."

Um dos grandes mistérios a respeito do câncer de mama é o que fazer com os minúsculos tumores conhecidos como carcinoma ductal in situ, ou DCIS (na sigla em inglês). Eles são tão pequenos que não podem ser sentidos e tão comuns que correspondem a cerca de um quarto dos tumores encontrados com mamogramas. Mas, mostram estudos, a maioria permanece nos dutos de leite, onde se originam, nunca se espalhando para o restante da mama, onde se tornam mortais.

O problema é que os médicos não têm como diferenciar os tumores DCIS perigosos dos inofensivos, de forma que tratam todos os tumores como se fossem perigosos.

A dra. Kornelia Polyak, da Escola de Medicina de Harvard, como muitos outros, imaginou que poderia resolver o problema. Para começar, ela imaginou, os DCIS perigosos poderiam ter genes diferentes daqueles dos DCIS que permanecem inofensivos no interior dos dutos de leite. Os DCIS perigosos pareceriam células de câncer de mama invasivas e os DCIS inofensivos não.

Mas, como ela descobriu, as células dos DCIS se parecem com as células de cânceres de mama agressivos -padrões de expressão genética, mutações e padrões de maturação das células eram todos os mesmos.

"Apenas um tumor está dentro do duto, enquanto o outro está fora", disse Polyak.

"Isso foi surpreendente", ela acrescentou. "Por que é DCIS se ele parece um câncer invasivo?"

Ela olhou para as células que cercam o DCIS.

A primeira coisa que ela notou foi que quando o DCIS se solta de um duto de leite, a camada externa do duto se parte. Pode ser que o duto tenha se partido porque o câncer está saindo. Ou pode ser que o câncer esteja escapando do duto porque a camada externa se desintegrou - que foi o que sua pesquisa mostrou. Enquanto os dutos de leite estiverem intactos, as células DCIS não podem escapar.

Ela também descobriu que quando o tecido da mama é ferido, a cicatrização do ferimento pode destruir a camada externa crucial dos dutos, permitindo a fuga dos DCIS. Foi o que aconteceu em animais e é a hipótese dela para o que acontece nos seres humanos.

Isso a fez questionar as biópsias. Elas são inevitáveis, como ela sabe, porque ela mesma se submeteu a uma recentemente. E não podem ser um fator imenso na causa do câncer ou milhões de mulheres desenvolveriam câncer de mama no local de suas biópsias - e não desenvolvem.

Ainda assim, ela se preocupa. "Francamente, isso não foi estudado extensamente", disse Polyak. "As pessoas não gostam de tocar nesse assunto."

Um empurrão a longo prazo
O sonho de muitos pesquisadores de câncer é encontrar uma forma de impedir que o ambiente de uma célula cancerosa permita que ela cresça. Isso poderia prevenir o câncer. E em uma situação, eles podem ter tropeçado acidentalmente em um possível método.

A descoberta começou com uma surpresa em 2003, quando as taxas de câncer de mama em mulheres com 50 anos ou mais repentinamente caíram 15%, após as taxas para todas as mulheres terem crescido consistentemente desde 1945. O padrão se manteve em 2004.

A queda foi associada ao lançamento de um grande estudo federal em 2002, que informava que o Prempro, uma terapia hormonal para menopausa que supostamente mantinha as mulheres com saúde e as protegia de problemas cardíacos, na verdade aumentava as chances de problemas cardíacos e aumentava ligeiramente o risco de câncer de mama.

As vendas despencaram após a divulgação do relatório, à medida que milhões de mulheres deixaram de tomar o medicamento.

Mas o câncer supostamente leva anos, até mesmo décadas, para se desenvolver. Como, perguntavam alguns, as taxas de câncer podiam cair tão rapidamente?

A dra. Karla Kerlikowske, professora de medicina, epidemiologia e bioestatística da Universidade da Califórnia, em San Francisco, agora acredita que esta é uma possibilidade. Uma combinação de estrógeno e progestina, como no Prempro, pode mudar a estrutura e atividade do tecido da mama, apontou Kerlikowske, tornando o tecido da mama mais denso, uma condição que não tem nada a ver com a aparência ou sensação da mama. A densidade da mama é uma estrutura celular vista nos mamogramas e há muito associada a um maior risco de câncer.

A hipótese dela é de que a terapia hormonal possa dar "um empurrão a longo prazo que promove o câncer de mama", disse Kerlikowske.

Para alguns cânceres destinados a ser agressivos, ela sugeriu, provavelmente não faz diferença se uma mulher toma hormônios, porque o câncer se espalhará de qualquer forma. Mas ela acha que "para uma pessoa comum, se torna muito importante".

Isso, é claro, torna ainda mais difícil entender o câncer.

"Se fosse fácil, nós já teríamos conseguido", disse Polyak.

Tradução: George El Khouri Andolfato

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