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19/03/2010 - 20h47

Leitura dinâmica de DNA pode ajudar tratamentos contra o câncer

Nicholas Wade
The New York Times

Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins desenvolveram uma forma de monitorar o progresso do tratamento de câncer de um paciente, usando uma nova técnica para rapidamente sequenciar, ou decodificar, grandes quantidades de DNA.

No processo, eles abalaram a doutrina de livros didáticos de que cada pessoa possui uma única versão de DNA em suas mitocôndrias, as numerosas máquinas de energia que ficam dentro de todas as células. Além das mutações, ou alterações, no DNA encontradas em pacientes com câncer, mesmo pessoas saudáveis mostraram ter diversas variantes em seu DNA mitocondrial – embora principalmente em proporções pequenas.

A descoberta, relatada na edição atual da publicação Nature, é parte de um programa conduzido pelo Dr. Bert Vogelstein, Kenneth W. Kinzler e colegas, para monitorar a presença de células cancerosas a partir dos fragmentos de DNA mutante que eles inseriram no sangue. Tal abordagem era algo fora de questão até o desenvolvimento, alguns anos atrás, de métodos para sequenciar quantidades muito altas de DNA a baixo custo.

Uma célula se torna cancerosa quando os genes que brecam o crescimento descontrolado são sabotados por mutações. Quando as defesas anticâncer das células são destruídas, sucede uma desordem genética, com mais mutações e extensos rearranjos de DNA nos cromossomos.

Se esses pedaços alterados de DNA pudessem ser colhidos na corrente sanguínea de um paciente, eles serviriam como um direto e sensível marcador para o câncer. Um cirurgião poderia verificar se havia removido com sucesso a totalidade de um tumor, e quimioterapeutas poderiam monitorar o sucesso de qualquer tratamento simplesmente testando pelo reaparecimento de células cancerosas.

Mas o que permanece uma questão em aberto, dados todos os danos numa célula cancerosa, é qual tipo de dano seria o melhor indicador da presença de um tumor. No mês passado, Rebecca J. Leary e o Dr. Victor E. Velculescu, colegas de Vogelstein, relataram poder consistentemente detectar rearranjos do DNA ao sequenciar fragmentos de DNA flutuando no sangue.

Os rearranjos de DNA são exclusivos das células cancerosas, tornando-os um indicador muito específico. Porém, testar todos os pacientes exigia o sequenciamento de bilhões de unidades de DNA – e custava cinco mil dólares.

Agora, Vogelstein, Yiping Le, Nickolas Papadopoulos e outros colegas exploraram outro indicador possível de células cancerosas, aquele do DNA mitocondrial. As mitocôndrias são ex-bactérias há muito escravizadas para gerar energia para células maiores. Elas ficam do lado de fora do núcleo que hospeda o principal genoma humano, e como pode haver centenas delas em cada célula, seu DNA é particularmente fácil de identificar.

A equipe de Vogelstein descobriu que mais de 80% dos cânceres possuía mutações em seu DNA mitocondrial. Essas alterações são simples de identificar, pois o genoma do DNA mitocondrial é muito pequeno – apenas 16 mil unidades – em comparação com os três bilhões de unidades do genoma nos núcleos das células.

O método que seus colegas relataram no mês passado é mais completo, pois espera-se que o rearranjo ocorra em todas as células cancerosas do corpo do paciente. Mas o método exige o sequenciamento do genoma completo de um paciente. O teste do DNA mitocondrial é menos caro, e tão sensível que uma mutação pode ser coletada a partir de uma amostra de sangue muito menor.

Os dois métodos estão no estágio de pesquisa, e precisam que o custo de sequenciamento caia ainda mais antes que possam ser considerados para uso clínico. Ainda assim, Vogelstein disse que indicadores de câncer baseados no DNA podem se tornar um diagnóstico melhor que os métodos atuais, que dependem da detecção de proteínas ligadas ao câncer. “Do ponto de vista da pesquisa, não restam dúvidas de que esta abordagem tem o potencial de rastrear pacientes e tumores com mais eficácia que a abordagem convencional”, concluiu ele.

Michael Melner, diretor do programa científico da Sociedade Americana do Câncer, afirmou que a sociedade tem um “enorme interesse” em métodos baseados no DNA para rastrear o câncer, e que a análise do DNA mitocondrial de Vogelstein é a mais abrangente até o momento.

Enquanto esquadrinhavam pacientes em busca de mutações ligadas ao câncer em DNA mitocondrial, a equipe do Johns Hopkins percebeu que havia muito mais variação do que o esperado no DNA mitocondrial de pessoas saudáveis – sete em cada oito pessoas possuíam pequenas proporções de DNA mitocondrial variante além de seu tipo principal.

Ao examinar membros de famílias eles confirmaram, conforme o esperado, que nenhuma das mitocôndrias de um pai é passada aos seus filhos. Imagina-se que as mitocôndrias do esperma sejam destruídas depois que penetram o óvulo. Algumas das variantes foram detectáveis nas mães dos examinados, e, portanto, devem ter sido herdadas através do óvulo. O corpo parece ter algum sistema para eliminar mutações surgidas no DNA mitocondrial, de forma que a maioria das pessoas tenha um único tipo dominante. Parece, contudo, que o sistema não é completamente eficaz.

A equipe de Vogelstein descobriu que a proporção de DNA mitocondrial variante em indivíduos saudáveis tende a variar com considerável extensão, de um tipo de tecido para outro. Isso, eles apontam, poderia levar um analista forense a rejeitar uma combinação real entre duas amostras que vieram de diferentes tecidos da mesma pessoa. Eles sugerem as amostras de suspeitos devem ser coletadas a partir do mesmo tipo de tecido, seja cabelo ou sangue, por exemplo, que o tecido obtido como evidência.

Terry Melton, presidente da Mitotyping Technologies, uma empresa de testes forenses de State College, na Pensilvânia, afirmou ser bem conhecido entre analistas forenses que os indivíduos muitas vezes possuem mais de um tipo de DNA mitocondrial, sendo o cabelo um tecido particularmente variável – aproximadamente 12% das amostras de cabelo possuem mais de um tipo de DNA mitocondrial.

Se duas sequências de DNA mitocondrial diferem por uma única unidade, as diretrizes atuais exigem que o analista relate a comparação como inconclusiva. “Isso poderia resultar numa falsa exclusão ou, mais importante, poderia não resultar numa falsa inclusão, que é a postura legal adequadamente conservadora”, afirmou Melton.

Segundo ela, as descobertas da Universidade Johns Hopkins, entretanto, podem estimular laboratórios forenses a conduzir mais testes nesses casos – para descobrir o que está realmente acontecendo.


© 2010 New York Times News Service
 

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